突破：世界上首个脑肿瘤病毒疗法在日本获批上市！
点击量：77 日期：2021-07-07 10:43 编辑：JMT日本医疗
东京大学医科研究所附属医院的脑肿瘤外科(东京大学医科研究所 附属尖端医疗研究中心 尖端癌症治疗领域)的藤堂具纪教授等人的研究小组进行了在单纯疱疹病毒1型(唇疱疹的病毒)上人工改变了3个病毒基因的第三代癌症治疗用疱疹病毒G47Δ的临床开发。
在以胶质母细胞瘤(胶质母细胞瘤，脑肿瘤的一种)患者为对象的东京大学医科研究所附属医院实施的医生主导的临床试验中确认了其有效性和安全性，所以2020年12月28日进行了制造销售批准(注1)的申请，而在2021年6月12日作为恶性胶质瘤适应症的再生医疗等产品(一般名称 Teserpaturev，商品名称 G47Δ)获得批准上市。这对于晚期的胶质母细胞瘤患者来说无疑是极好的消息。
以在市场上出售后使用本产品的所有患者为对象，在7年内再次确认有效性·安全性的条件及期限下获得批准(注2)。G47Δ被指定为厚生劳动省的先驱审查指定制度(注3)以及以恶性神经胶质瘤为对象的稀有疾病用再生医疗等产品(注4)。
G47Δ的开发从发明到实际应用一贯由学术主导实施，临床开发全部在东京大学实施。在创新型医疗技术多半是从学术诞生的世界趋势中，在日本也可以说是展示了学术主导成功研发新药的道路的模板案例。G47Δ是日本第一个获得批准的病毒疗法产品，是第二款日本国产基因治疗产品。这是世界上首个针对脑肿瘤的病毒疗法产品。G47Δ对所有实体癌都以相同的机制发挥同样的作用，因此，今后也有望扩大适用于脑肿瘤以外的癌症。
[研究者]
东京大学医科学研究所 教授·日本基因细胞治疗学会理事长 藤堂 具纪
日本基因细胞治疗学会 事务局长(杏林大学医学部 教授) 福原 浩
[关于恶性胶质瘤]
胶质瘤约占原发性脑肿瘤的四分之一，是具有代表性的恶性脑肿瘤。胶质瘤根据恶性程度分为4个阶段，恶性程度高的2个阶段(恶性度3和4)称为恶性胶质瘤。其中，作为临床试验对象的胶质母细胞瘤(胶质母细胞瘤)是频率最高、预后最差的恶性度为4的胶质瘤。即使手术后进行放疗和化疗，生存期中位数(所谓平均剩余寿命)为诊断后18个月，5年生存率为10%左右。这一次G47Δ的适用对象是恶性程度为3和4的恶性胶质瘤。
[什么是癌症病毒疗法]
癌症的病毒疗法是感染只会增加癌细胞的病毒，使该病毒直接破坏癌细胞的治疗方法。在病毒疗法中，使用基因工程技术“设计”病毒基因组，人工制造癌细胞中经常增加但正常细胞中完全不增加的病毒并应用于临床。设计成仅在癌细胞中增加的转基因病毒在感染癌细胞后立即开始增殖，并杀死在此过程中感染的癌细胞。增殖的病毒进一步向周围扩散，再次感染癌细胞，反复进行病毒增殖、细胞死亡和感染，不断破坏癌细胞。另一方面，由于感染正常细胞的转基因病毒具有无法增殖的机制，正常组织不会受到损伤（详见下图）。
【G47Δ是什么？】
是Todo教授等人创造的世界上第一个第三代癌症治疗病毒，通过修改单纯疱疹病毒1型的三个病毒基因，这种病毒被称为导致嘴唇起水泡的唇疱疹病毒。重组疱疹病毒（详见下图）。
单纯疱疹病毒 1 型具有许多有益于癌症治疗的特征。其主要特点是1）能够感染所有类型的人体细胞，2）杀伤细胞的能力比较强，3）存在可以中断治疗的抗病毒药物，4）患者对抗病毒的能力。即使您有抗体，治疗效果也不会降低。通过从 1 型单纯疱疹病毒的基因组中去除在正常细胞而非癌细胞中复制所必需的病毒基因，就有可能创造出一种仅在癌细胞中生长的病毒。
G47Δ 是三个病毒基因的修饰，比现有的癌症治疗病毒更安全、更有效。此外，作为主要特征，复制增加的G47Δ与被破坏的癌细胞一起被免疫清除的过程中，癌细胞被免疫识别为非自身并诱导抗癌免疫。通过免疫不仅对施用 G47Δ 的部位而且对远处癌症具有治疗效果。此外，G47Δ 已被证明可以有效破坏癌症干细胞，这些细胞被认为可以阻止癌症的治愈。
获得制造和上市许可后，G47Δ 将成为日本第一个国产病毒治疗产品和第二个国产基因治疗产品。它是世界上首个脑肿瘤病毒治疗产品。G47Δ的国际非专利名称为teserpaturev，日本国内销售名称为デリタクト（deritakuto）。
【G47Δ的临床开发】
G47Δ是由东京大学藤堂教授等开发的创新癌症治疗病毒，是日本领先于世界首次临床开发的病毒。G47Δ 的临床开发是作为真正源自学术界过渡研究进行的。除了使用培养细胞和动物进行安全性和有效性测试外，研究团队还在东京大学医学科学研究所内的设施中制造了用于临床试验的临床试验产品。
2009年G47Δ首次施用于人体的就是首次人体临床试验，作为针对胶质母细胞瘤的临床研究在东京大学进行了五年，用于脑肿瘤，并确认其是安全的。
此外，作为医生主导的临床试验，在 2015 年至 2020 年期间对胶质母细胞瘤患者进行了一项 II 期临床试验，研究了其有效性和安全性。
这种由医生主导的临床试验不同于在其他国家已获批但在日本未获批或一般在外使用的药物和医疗器械上进行的临床试验，从非临床试验、临床试验产品制造和监管合规性以及临床试验完全没有制药企业参与，全都由学院实施，从这点来说这是日本的药物和再生医学等产品开发史上留下的学术界主导的药物发现的成功例子。使用单纯疱疹病毒1型的病毒疗法在世界上首次被证明对人类恶性脑肿瘤有效并已投入实际应用。
动物实验表明，G47Δ对所有实体瘤具有相同的治疗作用，而不仅仅是脑肿瘤，通过相同的机制，预计未来该适应症将迅速扩展到所有实体癌。自 2013 年以来，实验团队分别进行了前列腺癌和嗅神经母细胞瘤的临床试验，自 2018 年以来，又进行了 G47Δ 胸腔内给药治疗恶性胸膜间皮瘤的临床试验。
【相关注释】
(注 1) 生产和销售许可
厚生劳动省根据《药品、医疗器械等的质量、有效性和安全性保障法》（药品和医疗器械法）批准药品等的制造和销售。根据《药品和医疗器械法》，诸如 G47Δ 之类的病毒疗法产品被归类为再生医学产品。制药公司申请并获得批准。药品和医疗器械管理局进行各种审查，如公司责任制审查、产品有效性和安全性审查、产品生产方法和管理制度审查。
（注2）有条件和限时批准
随着《药品和医疗器械法》（2013 年 11 月 27 日第 84 号法）的重大修订，包括病毒治疗在内的基因治疗属于再生医学产品的新产品类别。此外，对于再生医学等产品，如果评估了疗效并确认了安全性，则可以在有条件和时间限制的特殊早期阶段获得批准。是在上市后一定期限内再次确认有效性和安全性的条件。如果需要正确使用，还将设置设施等要求。G47∆ (Deletact Note) 现在在“条件”下获得批准，以验证所有在 7 年“截止日期”内使用的患者。条件和期限是强加给制药公司的，从患者的角度来看，这与正常的批准没有什么不同。
（注3）优先审查指定制度
为了尽快为日本患者提供世界最先进的医疗技术，【从较早的开发阶段就将符合某些要求的划时代的新药指定为审查指定系统的项目】 ，这是一个厚生劳动省优先考虑生产和销售许可的咨询和审查的制度。它于令和元年颁布，成为开创性的药物指定系统。作为一般规则，指定与批准的药物具有不同作用机制且预期高度有效的药物。指定必须满足所有四个要求：
1.治疗药物的突破性
2.目标疾病的严重程度
3.对目标疾病的极高疗效
4.愿意先于世界其他地区在日本早期开发并申请
（注4）用于罕见疾病的再生医疗等产品
对于用于罕见疾病的再生医疗等产品，目标患者人数不足50000人，日本的研发不够先进，下记是匹配由厚生劳动大臣指定，采取专项扶持措施推进罕见药物试验研究的制度。
1. 目标人数
再生医疗等产品的目标人群在日本不到5万人。
2. 医疗需要
用于严重疾病，没有合适的替代治疗方法，预计比现有药物等具有显着更高的疗效或安全性，具有特别高的医疗需求。
3. 开发潜力
将再生医疗等产品用于目标疾病是有论理根据的，并认可其开发计划是适当的。
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