妊娠率随着年龄增长而降低的机制阐明和卵巢年轻化办法的开发

点击量：159   日期：2021-08-17 09:08    编辑：JMT日本医疗

本研究成果的要点

为了阐明随着衰老导致能育性下降(*1)的原因，使用转基因小鼠(*2)，以及由于促性腺激素(*3)异常分泌导致的卵巢组织纤维化(*4)引起卵巢功能减退。

根据上述研究成果，通过长期抑制促性腺激素的分泌，诱导卵巢组织的去纤维化(卵巢年轻化)，成功地改善了能育性。

概要

广岛大学研究生院生物圈科学研究科 博士生后期3年(日本学术振兴会特别研究员)梅原 崇研究员、岛田 昌之教授以及Baylor College of Medicine(美国)JoAnne S.Richards教授等研究小组发现，年龄增长引起的能育性降低是由异常内分泌环境引起的卵巢组织纤维化。进一步表明，通过药物改善内分泌环境的措施，诱导卵巢组织的脱纤维化，使能育性完全恢复。

在这项研究中，我们探索了随着年龄的增长卵巢功能下降​的原因，结果表明类固醇激素产生细胞随着排卵次数的增加而积累，从而导致大量促性腺激素从垂体分泌，这种异常的内分泌环境导致卵巢组织纤维化。此外，我们发现卵巢组织纤维化抑制卵泡发育(见图1)，并使卵巢功能下降。

根据此次研究成果，40岁以上不孕患者中常见的“促性腺激素的血药浓度高，卵巢功能下降的响应病例(*5)“，启示了通过诱导卵巢组织的去纤维化，有可能改善怀孕的可能性。今后有望在老年妇女不孕治疗中应用。

本研究成果发表在伦敦时间2017年8月31日“Aging Cell”在线版上。

[术语解释]

 (*1)能育性
意味着生物留下后代的繁殖力，也就是容易怀孕的程度。
 
(*2)转基因小鼠
本研究显示出卵巢卵泡内特异性缺失Nrg1基因功能的小鼠。Nrg1是编码在排卵过程卵泡内表达的生长因子的基因，这种生长因子(神经调节蛋白)决定了卵的可受精时间。由于全身缺失Nrg1基因的小鼠在出生前死亡，因此只有在卵泡内才能使该基因的功能消失，因此，将在Nrg1基因中插入标记loxP序列的转基因老鼠（Nrg1flox/flox 小鼠）与只在卵泡内切割loxP序列的表达 Cre 重组酶的转基因小鼠（Cyp19a1Cre 小鼠）进行交配，生成 Nrg1flox/flox;Cyp19a1Cre小鼠。2014年发表的研究结果表明，本老鼠表现出了交配时间推迟的话怀孕就不成立的表现系统。(Kawashima et al.，2014，Molecular Endocrinology，Molecular Endocrinology，Kawashima et al.，2014，Molecular Endocrinology，Doi：10.1210/me.2013-1316）
 
(*3)促性腺激素
一种由垂体分泌并在卵巢和睾丸中起作用的糖蛋白激素，主要指促卵泡激素(FSH)和黄体化激素(LH)。
 
(*4)组织纤维化
这是引起脏器功能下降的结构性变化，是肾功能衰竭和肝功能低下的原因。为了修复伤口，基质细胞分泌胶原蛋白进行修复，但如果持续发生(慢性炎症状态)，那么修复后胶原蛋白的合成也会持续，从而导致纤维化。在卵巢中，胶原蛋白蓄积在构成卵泡周围间质的细胞内，平滑肌肌动蛋白聚集，间质纤维化。
 
(*5) 低应答者
在辅助生殖医疗中，为了获得用于体外受精的多个卵，给予促进卵泡发育的促性腺激素(进行卵巢刺激)，对该刺激的反应低，不能得到发育好的囊状卵泡(得到的数量少)的病例。多见于40岁以上的人，其中大部分人血液中的FSH偏高。

图1.卵泡发育的概要

卵巢中存在多个由1个卵子和体细胞组成的卵泡这样的结构体。在出生前后形成原始卵泡，以一定的个数开始卵泡发育，到达初级卵泡→次级卵泡→初期囊状卵泡→囊状卵泡。卵巢中残留有多少卵泡被称为卵巢储备能力，血中AMH值作为其指标。由于卵泡在每个月经周期(发情周期)导致排卵或关闭，卵巢储备随着年龄的增长而降低。卵泡发育到次级卵泡是由卵分泌因子诱导的，但随后由垂体分泌的促性腺激素(FSH和LH)诱导。在低应答者中，尽管血液中的FSH和LH浓度很高，卵泡发育却在次级卵泡停止。

岛田昌之教授的评论

卵巢不仅赋予卵受精和之后的产生能力，还是生产类固醇激素的重要器官。但是，由于它比其他器官更快地丧失功能，以哺乳类为代表的高等动物在寿命之前就丧失了繁殖能力。此外，这种卵巢功能的下降，也是导致人类不孕症、家畜繁殖障碍的原因。本研究发现，随着年龄的增长，类固醇激素的分泌异常和作为原因的卵巢纤维化的发生。并且，通过给药来实现卵巢组织的脱纤维化，卵巢功能在长时间内得到恢复。这个结果，考虑是对不孕治疗和家畜生产有很大贡献的成果，想把它发展成应用研究。

论文信息

论文标题：The acceleration of reproductive aging inNrg1，Nrg1Flox/flox；Cyp 19-CreFemale mice
作者：梅原 崇1、川合 智子1、川岛 一公1，田中 胜洋1、奥田 哲司1、北坂浩也1、JoAnne S.Richards2、岛田昌之1
1.广岛大学研究生院生物圈科学研究科陆地动物科学讲座
2.Department of Molecular&Cellular Biology，Baylor College of Medicine
刊登杂志：Aging Cell
DOI号码：10.1111/acel.12662

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