JMT日本医疗——开发靶向结直肠癌致病基因KLF5并更有选择性地破坏癌细胞的新型抗癌药物

点击量：55   日期：2022-04-19 09:17    编辑：JMT日本医疗

开发抗癌药物的方法有很多种，但开发能够选择性地抑制癌细胞生长而不损害正常细胞的抗癌药物一直被认为是一项极具挑战性的任务。自治医科大学校长永井良三和副教授中谷武雄（病理学课程，人体病理学系）的研究团队与东京大学理化研究所、Prism Biolab等合作，研究团队开发了一种新方法靶向KLF5的分子量化合物，证实了KLF5不仅具有抑制作用，而且具有一定程度的肿瘤选择性生长抑制作用。

转录因子KLF5是肠上皮干细胞形成肿瘤的重要因子，与结直肠癌的发生发展密切相关。因此，KLF5被认为是治疗结直肠癌的有希望的靶分子。然而，KLF5是一种自然变性的蛋白质，其三维结构无法阐明，因此基于三维结构发现分子靶向药物一直被认为是不可能的。

在这项研究中，研究团队从数学上推断出 KLF5 蛋白的一个区域在 KLF5 与其他蛋白质相互作用时具有 α-螺旋结构，并合成了一种模拟该区域结构的低分子量化合物。这种化合物被认为具有抑制 KLF5 蛋白与其他蛋白相互作用的潜力。

开发的化合物对正常细胞的损害较小，并且更有选择性地抑制癌细胞。它不仅抑制了 KLF5 蛋白，还抑制了对结直肠癌细胞生长很重要的 Wnt 信号。此外，当将这种化合物施用于皮下移植癌细胞的小鼠时，肿瘤生长受到抑制，没有任何明显的副作用。

导致癌症的致病因素往往是KLF5等结构未定的蛋白质​，针对这些蛋白质的分子靶向药物的开发一直没有进展。这种化合物不能直接用于临床，详细的作用机制还没有完全阐明，开发模仿上述的小分子化合物的方法有望成为癌症分子新药的发现。该研究成果于 2022 年 3 月 28 日发表在美国化学学会的科学期刊 ACS 药物化学快报上。

论文信息

论文题目

针对癌症相关 KLF5 转录因子的低分子量化合物的开发

作者

中谷健雄、相泽健一、田口由纪、辻健太郎、关根幸、村上一博、葛西正治、中野博文、近藤真吾、吉森敦、小路博之、竹原大、铃木彻、长田博之、村田雅之、田中明, 和永井良三

出版杂志

ACS药物化学快报（2022）

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