JMT日本医疗——通过分析癌症基因RET中未知意义的突变，日本发现新的治疗靶点突变

点击量：123   日期：2022-10-09 10:21    编辑：JMT日本医疗

2022 年 9月27日，日本国立癌研中心对癌症基因组数据库中登记的大约70000个基因突变进行了计算机分析，并根据结果进行了细胞实验，宣布发现了一种新的RET基因突变，现有的RET抑制剂治疗有望对该突变有效。该研究由该中心研究所基因组生物学研究领域的中奥敬史主任研究员、河野隆志领域长、东京慈惠会医科大学妇产科讲座的田畑润哉医员、冈本爱光教授、京都大学研究生院医学研究科的荒木望嗣特定准教授、奥野恭史教授、筑波大学医学医疗系的吉野龙之介助教、由东北大学加龄医学研究所的宇井彩子副教授、东京工业大学信息理工学院信息工学系的关岛政和副教授等研究小组组成。研究成果在线刊登在《Cancer Research》上。

癌症基因组医学是在癌细胞中发现基因突变并施用对突变有效的抗癌药物，在全国癌症基因组医学的核心基地、枢纽和附属医院作为保险治疗提供。然而，在患者中发现的许多基因突变是意义不明的变异（VUS），其在致癌作用和治疗中的意义尚不清楚。即使检测到这些突变，也没有发现有效的抗癌药物，这给癌症基因组医学带来了一个重大问题。为了让癌症基因组医学在未来更有用，有必要了解这些意义不明的突变的意义，并将其用于治疗。

RET基因是一种癌基因，通过与其他基因融合或突变激活，导致肺癌和甲状腺癌。 RET 抑制剂已被开发为针对具有这些基因改变的癌症的高效治疗剂，并且正在保险范围内使用。然而，关于RET基因突变，RET抑制剂只对一些突变进行，称为热点突变，其疗效已得到证实，而其他许多突变则被认为意义不明。

从数据库中注册的 RET 基因的 VUS 中发现一组新的突变作为治疗靶点

在这项研究中，研究人员使用基于计算机的计算机技术识别了 GENIE 数据库中注册的 70,000 多个基因突变，该数据库是在各种癌症中发现的突变的数据库，选择及其对蛋白质迁移率的影响。结果，研究人员发现在RET基因中意义不明的突变中，有一组新的突变可以作为治疗靶点。

通过发现的 CaLM 突变激活激酶的本构激活，被 RET 抑制剂抑制

这种突变存在于 RET 基因的 Ca 离子结合基序 (CaLM) 中，并在多种癌症中发现，包括肺癌、结肠直肠癌和乳腺癌。使用“Fugaku”和“TSUBAME3.0”等多台超级计算机进行的分子动力学模拟表明，这种CaLM突变具有显着的效果，如减少RET蛋白与Ca离子的结合，增加RET蛋白的迁移率等。细胞和纯化蛋白的实验表明，与模拟预测一致，RET 突变蛋白异常共价二聚化，导致 RET 蛋白激酶的组成型激活。发现它显着改变了 RET 蛋白的功能，例如使细胞癌变。

此外，现有的 RET 抑制剂 selpercatinib 和 pralcetinib 抑制了这种 RET 突变蛋白的组成型激活和突变肿瘤细胞的增殖。因此，具有 RET 基因 CaLM 突变的癌症可能会受益于 RET 抑制剂的治疗。

RET基因以外的VUS期待技术

研究小组希望进行临床试验，以确认 RET 抑制剂是否对此次发现的 RET 基因发生 CaLM 突变的癌症有治疗作用。 研究小组说：“除了RET基因外，还有很多意义不明的突变。未来，研究人员将利用本研究中使用的计算机分析技术，解读在各种基因中发现的意义不明的突变的意义，从而使现有的抗癌药物能够用于治疗癌症。研究人员希望研究人员能够发现有望产生治疗效果的基因突变组，并扩大患者的治疗机会。”

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