JMT日本医疗——北海道大学识别出对多种出血热病毒具有强烈抗病毒活性的化合物②

点击量：185   日期：2022-10-13 10:57    编辑：JMT日本医疗

CEN活性中心与化合物结合，抑制病毒RNA复制

为了调查化合物的作用机制，实施了药物escape病毒获取实验，发现LCMV和JUNV都形成CEN活性中心的α螺旋区域发生了氨基变异。这是与escape流感病毒对巴罗沙维尔马尔博基的CEN变异部位相同的部位，对于具有该变异的流感病毒、LCMV这两种病毒，确认了化合物的活性降低。上述结果表明，这些化合物通过与布尼亚病毒具有的CEN活性中心结合，可以抑制病毒RNA的复制。

给老鼠注射化合物B，改善病毒致死

针对化合物B，在LCMV感染小鼠中进行药效试验的结果显示，3mg/kg的药效达到80%，10mg/kg和30mg/kg的药效达到100%。药物剂量依赖性的血中病毒量下降，证明药物抑制鼠内病毒的产生，对病毒致死有明显的改善效果。

化合物骨架的第7位羧酸侧链对抗病毒活性非常重要

在化合物A-D中，对LCMV、JUNV表现出较强的抗病毒效果，同时对抗流感病毒药物巴洛沙韦万宝西对LCMV、JUNV没有抗病毒效果(EC50=>1,000nM)。这表明，即使是同一种CEN，不同病毒的活性中心结构也不同。针对LCMV、JUNV，研究了超过1000个化合物的流感病毒CEN抑制剂，发现化合物骨架的7位羧酸侧链对强抗病毒活性非常重要。实际上，巴洛沙韦中导入7位羧酸后发现LCMV、JUNV的抗病毒增强。通过化合物和酶的Docking模型验证，推测出在LASV、LCMV中，7位羧酸与形成CEN活性中心的氨基酸相互作用。

希望发现对其他布尼亚病毒有效的化合物

目前，对于很多新兴、再兴病毒感染症，还没有建立起有效且安全的治疗方法。根据这次的结果，在流感病毒的CEN抑制剂中，发现了对具有CEN的布尼亚病毒有效的化合物，并有可能将CEN抑制剂部署到广泛的病毒感染中​。研究小组表示：“今后，期待能找到对其他布尼亚病毒有效的化合物，这将为开发新的和复兴病毒感染的新疗法做出重大贡献。”

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