JMT日本医疗——决定连接DNA复制和细胞命运的~复制叉附近的PCGF1-PRC1的作用②

点击量：145   日期：2022-12-27 09:41    编辑：JMT日本医疗

研究方法成果

国际共同研究小组首先通过结合提取新生DNA链上蛋白质的iPOND法和蛋白质组分析的方法，发现在造血前体细胞中，PCGF1-PRC1局部位于复制叉附近。

并且，发现了使PCGF1缺损的话，以BRG1为首的与转录活性化有关的染色质重构因子在新生DNA上过剩积蓄的事。结果表明，新生DNA链上的染色质结构不稳定，PCGF1结合的米埃洛尔系基因座中的核糖体（DNA包围组蛋白八聚体的染色质的基本单位）的密度降低，通过MNase-Seq法和iPOND法的组合分析（图1的蓝线→黑线）。

图1 PCGF1缺失导致核糖体密度降低和BRG1抑制剂恢复

WT为野生型，KO为PCGF1缺失型，DMSO为溶剂。与野生型相比，PCGF1缺失型的核糖体密度大大降低（蓝至黑线）。然而，这种降低通过作用BRG1（染色质重构因子）抑制剂而部分恢复（从黑线到橙色线）。该结果表明，PCGF1对BRG1的接近抑制作用对核糖体维持是重要的。

核糖体密度对于通过PRC2的H3K27me3修饰抑制基因表达很重要，但使用染色质免疫沉降法进行分析后发现，核糖体密度降低的结果是，在PCGF1缺损下，通过H3K27me3抑制核糖体系基因的表达已经失败。

另一方面，利用一细胞RNA序列法，在一细胞水平上证明了由于PCGF1缺损引起的胶质系基因的异常表达，在in vivo（生物体内）中胶质系细胞的分化亢进（图2）。

图2 PCGF1缺失引起的胶质细胞分化亢进

GMP为粒细胞巨噬细胞前体细胞（胶质系前体细胞），HSC为造血干细胞，HPC为造血前体细胞。当Pcgf1基因缺失时，可以看到GMP的增加，在HSC，特别是HPC中，向胶质系细胞方向分化的系谱清楚地出现（黄色箭头）。

此外，PCGF1-PRC1靶基因之一，通过上述机制抑制的肌醇类基因被击倒后，造血前体细胞的分化异常部分恢复。因此，PCGF1-PRC1在DNA复制期，通过优化染色质环境，有可能控制胶质系基因的表达及胶质系分化的亢进（图3）。

图3 本研究的概念图

位于复制叉附近的PCGF1-PRC1通过抑制以BRG1为首的转录活化因子的接近，优化染色质继承，维持造血前体细胞的分化能力。

今后展望

本研究，明确了迄今为止未知的复制叉附近的PRC1的功能的同时，提倡了染色质继承在细胞命运决定中担负的重要作用​的具体例子。

考虑到与DNA复制相关的过程异常会导致恶性疾病的发病，对PCGF1-PRC1在DNA复制中的功能的理解，不仅有可能开拓表观研究的新视角，也有助于理解恶性肿瘤的成因、开发治疗战略。实际上，PCGF1-PRC1在造血器肿瘤领域也备受关注，例如，在骨髓异位综合征中，作为PCGF1-PRC1构成要素之一的Bcor基因的功能丧失性变异以一定频率出现。因此，明确叉子上的PCGF1-PRC1的功能，有望阐明导致疾病的成因的和研发治疗方法。

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