JMT日本医疗——日本研究发现横纹肌特异性核糖体

点击量：148   日期：2023-05-11 11:34    编辑：JMT日本医疗

【研究的背景和经过】

核糖体是合成蛋白质翻译过程中必须的复合体。近年来的研究表明，核糖体的构成和修饰的不同会产生翻译的特异性，提出了“Ribosome heterogeneity”等新概念。因此，研究人员认为组织之间也存在这个“Ribosome heterogeneity”。进行了具有组织特异性的核糖体蛋白质的筛选，发现RPL3L只在心脏和骨骼肌中表达。同时，报告了在心房颤动和扩张型心肌病的患者RPL3L的变异，揭示了RPL3L是心功能重要的蛋白质。但是，到目前为止，还没有对含有RPL3L的核糖体进行分析，还不知道RPL3L的生理意义。

【研究的内容和成果】

首先，研究人员制作了RPL3L敲除鼠标。RPL3L敲除小鼠与野生型小鼠相比，体重和外观没有差异，但进行心回波分析后，发现心脏收缩能力下降（图1）。

图1RPL3L敲除小鼠心脏收缩能力降低

其次，为了弄清楚RPL3L的缺损对心脏的翻译动力学带来了怎样的影响，使用野生型以及RPL3L敲除小鼠的心脏进行了Ribo-seq（ribosomeprofiling）。Ribo-seq通过提取核糖体结合的mRNA区域，进行下一代序列分析，可以详细了解核糖体翻译mRNA上的哪里。Ribo-seq分析显示，在RPL3L缺损的心脏中，mRNA上的脯氨酸和丙氨酸密码子的翻译速度会延迟。而且，发现翻译速度异常的基因多为与心脏收缩相关的基因。根据最近的研究，翻译速度的异常引起蛋白质的折叠异常和翻译质量管理机构的新生多肽的分解，与蛋白质量的减少相连。实际上，通过对RPL3L敲除小鼠的心脏进行质谱分析，发现翻译速度异常的与心收缩相关的蛋白质的存在量减少了。结果显示，含有RPL3L的横纹肌特异性核糖体调节了与心功能相关的基因的翻译动力学及其蛋白质量。

图2RPL3L缺损时，参与心功能mRNA的翻译伸长异常

【今后的发展】

如果能加深对含有RPL3L的核糖体的翻译动力学的理解，阐明在扩张型心肌病和心房颤动的患者报告了的RPL3L的基因变异怎样起作用引起心脏疾病的机制，有望可以推进此类疾病治疗相关的研发。

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