JMT日本医疗——日本研究阐明作为药物副作用的“运动障碍”的进展机制②

点击量：1933   日期：2023-10-11 11:59    编辑：JMT日本医疗

提出“Two-Hit假说”，即LID和TD是由两个因素共同作用产生的

根据这些结果，研究小组提出了LID和TD发病由两个因素共同作用的“Two-Hit假说”。

具体来说，LID的情况是，帕金森病导致多巴胺神经脱落，多巴胺浓度降低，经由线状体神经细胞的多巴胺受体2型的信号（D2R信号）降低（1^st hit）。再加上摄取L-DOPA引起的脑内多巴胺浓度的周期性变动（2^nd hit）导致运动障碍发作。在TD的情况下，由于注射抗精神病药，D2R被阻断（1^st hit）。再加上日常生活中各种各样的刺激（从惊讶、觉得食物好吃等情绪变化到精神压力、使用非法药物等引起的亢奋情绪），脑内多巴胺浓度的变动反复发生，作为2^nd hit发挥作用。

LID/TD均为D2R信号降低+脑内多巴胺浓度持续变动，导致运动障碍病理发展

最后，研究了2^nd hit在TD中的定位。给服用抗精神病药的小鼠每天服用一次L-DOPA，连续服用两周，人为地改变脑内多巴胺浓度，结果TD症状增强，诱导VGAT过度表达，诱导轴突末端肥大。接着，给被注射了抗精神病药的老鼠注射具有抑制脑内多巴胺浓度波动效果的药物“缬苯那嗪”，TD的症状得到缓解，VGAT的过度表达得到抑制，轴突末端的肥大化也得到抑制。

根据以上结果，LID和TD都处于纹状体神经细胞的D2R信号降低的状态（1^st hit），再加上脑内多巴胺浓度的变动（2^nd hit）的持续，导致运动障碍病的发展。

希望以“two hit假说”为基础，进一步理解精神疾病的发病过程

此次研究发现了LID和TD的共同病态是纹状体神经VGAT的过度表达，期待以VGAT分子为目标开发新的治疗方法和诊断方法。

研究小组表示：“two hit假说，在病因（1^st hit）的基础上，环境因（2^nd hit）的累积，发展为发病的模型。一般认为，病因和环境因的相互作用是精神分裂症等很多精神疾病的发病机制，但具体是怎样发挥作用的，还不清楚。此次的发病模型很好地捕捉到了环境原因累积导致疾病发展的情况，因此希望能够对精神疾病发病过程的理解有所进步。”

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