JMT日本医疗——因PFIC1引起的肝移植后脂肪肝炎，可能是因为体内胆碱吸收途径的破损

点击量：1918   日期：2023-12-08 10:49    编辑：JMT日本医疗

日本东京大学2023年11月21日宣布，在进行进行性家族性肝内胆汁淤积症1型（PFIC1）的研究中，明确了在美国被定为必须营养素的维生素样物质“胆碱”的吸收途径。该研究由该研究生院药学系研究科的田村隆太郎研究生、佐分雄佑研究生（研究当时）、林久允副教授、Axcelead Drug Discovery Partners株式会社的安藤智广主席研究员等研究小组进行。研究成果刊登在“Nature Communications”上。

 

PFIC1虽然被鉴定为原因基因（ATP8B1），但由于病情发病的机理不明，是治疗方法尚未确立的稀有疑难病症。研究小组在以克服儿童肝病为目标的研究开发中，研究了PFIC1患者在肝移植后发生脂肪肝炎的原因。

 

病态模型小鼠肠道上皮细胞中LPC蓄积，血浆、肝脏中游离型胆碱和代谢物减少

 

研究小组从PFIC1患者在肝移植后发生脂肪肝炎这一事实出发，着眼于该病情与肝外组织的关系。作为PFIC1的原因基因的ATP8B1显示出广泛的组织分布，因此，制作出各种细胞种特异性Atp8b1缺损小鼠，并进行其表型分析。分析结果证实，肠道上皮细胞特异性缺损ATP8B1的小鼠（IEC-KO小鼠），与肝移植后的PFIC1患者同样发生脂肪肝炎。

 

实施了以IEC-KO小鼠血浆、肝脏、肠道上皮细胞为对象的代谢综合征分析、利皮穹窿分析，结果发现肠道上皮细胞中作为溶菌酶脂质的一种的溶菌酶磷脂酰胆碱（LPC）与对照小鼠相比蓄积，在血浆、肝脏中发现游离型胆碱及其代谢物群减少。

 

由于肠道上皮的ATP8B1缺损，含有胆碱的脂质的运输失败，由于胆碱补充，小鼠脂肪肝炎消失

 

已知胆碱缺乏引起肝脏中中性脂肪的积累，进而引起脂肪肝炎。ATP8B1是负责细胞膜中磷脂从外膜向内膜的运输的蛋白质（脂肪酶），因此研究小组提出了假说“ATP8B1负责肠道上皮细胞中含有胆碱的溶菌酶脂质LPC的吸收”。为了验证这个假说，我们从IEC-KO小鼠身上采集肠道上皮细胞，进行LPC的吸收试验。

 

结果，与对照小鼠相比，确认了LPC从细胞外膜向内膜的摄取降低。在IEC-KO小鼠中，认为LPC在肠道上皮细胞的外膜中蓄积，不能正确地吸收到细胞内。另一方面，游离胆碱的吸收在IEC-KO小鼠中也正常。因此，为了消除IEC-KO小鼠的胆碱缺乏，给予补充了游离胆碱的食物，IEC-KO小鼠的脂肪肝炎消失了。对PFIC1患者的血浆样品进行了分析，与IEC-KO小鼠一样，确认了胆碱缺乏，由此表明本次的成果也适用于人类。

 

该途径相关的脂肪肝炎、胆碱补充治疗的可能性

 

通过本次研究，明确了通过ATP8B1在肠道吸收LPC是必需营养素胆碱向主要体内的供给途径。由于该途径的失败而发病的脂肪肝炎可能可以通过补充胆碱来治疗。研究小组说：“为了进行这些验证，目前正在准备以包括PFIC1在内的ATP8B1功能低下相关疾病为对象的临床试验。”

 

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