JMT日本医疗——发现与2型糖尿病的治疗药相连的肽，参与氨基酸代谢和运输

点击量：4552   日期：2024-01-10 10:53    编辑：JMT日本医疗

日本宫崎大学12月15日宣布，发现了控制胰腺β细胞功能的新肽Neuroendocrine regulatory peptide-4（NERP-4），并宣布鉴定了氨基酸转运体SLC38A2（SNAT2）作为其结合蛋白。该研究由该大学医学部医学科生物控制医学研究讲座的张维东特别讲师、迫田秀之特别准教授、医学部医学科功能控制学讲座的三浦绫子助教（研究当时内科学讲座神经呼吸内分泌代谢学领域）、中里雅光名誉教授（大阪大学蛋白质研究所特任教授）等研究小组进行。研究成果刊登在“Nature Communications”上。

 

世界范围内2型糖尿病患者在增加，其并发症成为很大的社会问题。除了导致胰岛素分泌不全和胰岛素抵抗性的多种遗传因素外，还伴随着饮食、运动和压力等环境因素，以及年龄的增长而发病。持续高脂肪饮食和过食的话，产生胰岛素的胰脏β细胞中由于糖脂肪毒性引起氧化应激和小胞体应激亢进，从线粒体功能障碍到胰腺β细胞功能不全。

 

在胰腺β细胞中，谷氨酰胺、丙氨酸、精氨酸等促进胰岛素分泌。低谷氨酰胺血症和分子链氨基酸（缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸）高血症成为糖尿病的发病风险，氨基酸异常也与糖尿病的病因密切相关。但是，氨基酸异常成为糖尿病病因的详细分子机制尚不清楚。

 

鉴定胰腺β细胞中使胰岛素分泌亢进的新肽NERP-4

 

研究小组β在细胞中发现了由谷氨酸蛋白VGF产生的19个氨基酸的新肽NERP-4。NERP-4是从胰腺β细胞的线粒体内ATP产生通过细胞内Ca2+上升，使胰岛素分泌亢进。NERP-4与胰岛素存在于相同的分泌颗粒中，在葡萄糖刺激下分泌，起到自分泌作用。

 

与NERP-4、氨基酸转运体SNAT2结合，谷氨酰胺·丙氨酸摄取增加

 

接着，用LRC-TriCEPS法探索与NERP-4结合的膜蛋白，鉴定氨基酸转运体SNAT2。NERP-4增加了谷氨酰胺和丙氨酸作为SNAT2的正构芳基调节剂的摄取。在鉴定激活氨基酸转运体的内源性分子方面，NERP-4是世界第二。

 

糖尿病小鼠胰岛，NERP-4给药胰岛素分泌增加·耐糖能力改善

 

在糖尿病模型db/db小鼠的胰岛，NERP-4的表达量降低。对db/db小鼠给予NERP-4 2周后，胰岛素的产生分泌增加，耐糖能力改善。棕榈酸刺激对胰腺β细胞来源的MIN6-K8细胞给予NERP-4后，氧化·小胞体应激减轻，线粒体动力学亢进，胰腺β细胞功能改善了。NERP-4增加氨基酸摄取，增加线粒体的ATP产生，同时谷氨酰胺代谢物的谷胱甘肽产生增加，显示抗氧化作用。

 

与氨基酸代谢、运输相关的分子，也有可能与糖尿病的病态标志物和治疗药物有关

 

在本次研究中，针对葡萄糖和氨基酸的变动，NERP-4和SNAT2β提出了一种新的分子机制来控制细胞功能。研究小组表示：“今后，我们将确定SNAT2和NERP-4的结合部位，分析NERP-4结合对SNAT2的立体结构的影响，以明确控制氨基酸转运体活性的新的分子机制。此外，我们还将测定NERP-4和SNAT2在人糖尿病中的表达量和活性，以氨基酸的代谢和运输相关分子为靶点，推进糖尿病的病态标志物和治疗药物的开发。运用本研究中活用的研究技术，也将其他的胰岛素的分泌进行调节。”

 

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