JMT日本医疗——针对Sotorasib治疗抵抗性肺癌，阐明联合AXL抑制剂有效的可能性

点击量：1351   日期：2024-02-21 12:24    编辑：JMT日本医疗

京都府立医科大学2月14日宣布，在KRAS-G12C基因异常的肺癌细胞中，被注射KRAS-G12C抑制剂的肿瘤细胞的一部分能够抵抗并存活，阐明了新的机制。

 

该研究是由该校大学院医学研究科呼吸器官内科学的山田忠明准教授、高山浩一教授等人的研究小组进行的。研究成果在线发表在《癌症快报》上。

 

KRAS-G12C抑制剂的治疗抵抗性，对药物产生耐药性时存在多种原因

 

KRAS基因异常是癌症中最常见的基因异常之一，在日本肺癌中占15%左右。在具有KRAS基因异常的肺癌患者中，40%左右存在KRAS-G12C基因异常。KRAS基因异常会引起细胞异常增殖，导致癌症的发生。迄今为止，尚无针对KRAS基因异常的有效治疗方法，但近年来，KRAS-G12C抑制剂（Sotorasib）登场，在日本也能使用。然而，KRAS-G12C抑制剂在一年内对约75%的患者的效果会减弱并产生抗药性。

 

迄今为止，有许多研究试图找出导致KRAS抑制剂耐药性的原因，并克服耐药性。但是，在对药物产生耐药性的时候，由于产生耐药性的原因有多种，克服耐药性是极其困难的。

 

着眼于初期治疗抵抗性，发现AXL信号激活的关系

 

为了打破这一现状，此次研究小组以明确KRAS抑制剂治疗开始后存活的细胞的“初期治疗抵抗性”为目的进行了研究。

 

对KRAS-G12C基因异常的肺癌细胞注射KRAS-G12C抑制剂，但部分癌细胞仍通过“初期治疗抵抗性”存活。此次研究表明，AXL信号的激活与初期治疗抵抗机制有关。此外，研究表明，在注射KRASG12C抑制剂的癌细胞中，转录因子YAP转移到细胞核内，增加AXL信号激活诱导因子Gas6的产生，从而激活AXL信号。

 

AXL蛋白高表达的情况下，从初期开始使用AXL抑制剂强力抑制癌细胞增殖

 

为了克服KRAS-G12C抑制药对KRAS-G12C基因异常肺癌的初期治疗抵抗性，从初期开始进行了并用AXL抑制药的实验，结果发现与KRAS-G12C抑制药单独治疗相比，更能强烈地抑制癌细胞的增殖和生存。而且，即使在KRAS-G12C基因异常肺癌细胞中，也只有在AXL蛋白质高表达的情况下，联合治疗才有效果。

 

另外，使用实验动物模型的情况也一样，联合治疗强烈地抑制了癌症的增殖。并且，对有KRAS-G12C基因异常的肺癌患者的肿瘤组织和临床数据进行了分析，明确了AXL蛋白高表达的患者，通过KRAS-G12C抑制剂（Sotorasib）的癌症缩小效果较低。

 

以上研究结果表明，对于AXL蛋白高表达的KRAS-G12C基因异常肺癌，如果作为初期治疗只给予KRAS-G12C抑制药，则由于初期治疗抵抗性，AXL信号被活性化，作为治疗抵抗性细胞生存。另外，作为初期治疗抵抗性的对策，从治疗初期开始在KRAS-G12C抑制药中并用AXL抑制药是有用的。

 

通过AXL蛋白表达判断KRAS-G12C抑制剂效果的可能性

 

本次研究成果揭示，在难治性肿瘤代表肺癌中，在有KRAS-G12C基因异常的肺癌患者中，根据AXL蛋白表达的强度，有可能筛选出KRAS-G12C抑制剂难以奏效的群体。此外，对于高表达AXL蛋白的KRAS-G12C基因异常肺癌，从初期治疗开始，通过同时使用AXL抑制药和KRAS-G12C抑制药，可以克服癌症的“初期治疗抵抗性”，是能够大幅延长复发时间的有效治疗方法。

 

研究小组表示：“如果该疗法在治疗患者方面得到发展，在提高患有KRAS-G12C基因异常的肺癌患者的治疗成绩的同时，也将为推进肺癌的个体化医疗做出巨大贡献。”

 

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