JMT日本干细胞-通过能够去除单核细胞祖细胞的ADC开发新的癌症治疗方法
点击量：167 日期：2021-04-09 10:14 编辑：JMT日本医疗
什么是选择性去除cMoP的新治疗方法？
日本东京医科齿科大学2月22日宣布，制作了能够有效去除单核细胞祖细胞的抗体-药剂复合体(antibody-drug conjugate：ADC)，开发了抑制单核细胞白血病和实体癌增殖、副作用少的新型癌症治疗方法。这项研究是由同志社大学・难治性疾病研究所・生物防御学的山木俊聪教授等人的研究小组和协和长颈鹿株式会社、东京医科齿科大学血液内科学领域、横须贺共济医院血液内科共同研究的。研究成果刊登在“Frontiers in Immunology”网络速报版上。
慢性髓单核细胞白血病(CMML)，白细胞之一的单核细胞在体内异常增加，血液的正常生成和功能受到妨碍，是预后不良的血液癌。众所周知，造血干细胞移植是有望完全治愈CMML的治疗方法，移植前进行的放射线照射和强力化疗，以及移植的造血干细胞攻击患者身体的免疫反应(graft-versus-host disease：GVHD)给患者带来很大的身体负担。此外，CMML在老年人中发病较多，由于无法承受移植前治疗和GVHD，因此通常不适合实施造血干细胞移植。在这种情况下，正在进行减少白血病细胞和延缓疾病进展的治疗。
但是，现有的治疗药物对有的患者没有效果，而且由于副作用，不仅是白血病细胞，正常的血液细胞也会受到损害，这是非常严重的问题。
单核细胞从血液中浸润到肿瘤内向肿瘤相关巨噬细胞(Tumor-associated macrophage：TAM)分化。为了促进癌细胞的增殖和浸润并抑制免疫细胞的功能，全世界正在开发针对TAM的癌症治疗方法。但是由于TAM的多样性和出色的药物分解能力，人们指出了很难彻底去除TAM的问题。
到目前为止，研究小组成功地鉴定了人类单核细胞来源的普通单核细胞祖细胞(common monocyte progenitor：cMoP)。cMoP可以产生大量的单核细胞，但不会分化为单核细胞以外的血细胞。因此，考虑如果能够有选择地去除cMoP，在不对其他血液细胞产生副作用的情况下，引导CMML和实体瘤的新治疗方法。
选择性攻击CD64表达的增殖性细胞“CD64-ADC”
研究小组对人cMoP中发现的300多种细胞表面分子进行筛选，发现了CD64分子在cMoP和单核细胞序列细胞中的特异性表达。
因此，与协和麒麟株式会社共同制作了ADC(以下简称CD64-ADC)，该ADC旨在选择性攻击表达CD64的增殖性细胞。事实上，对人源化小鼠施用CD64-ADC大大减少了含有cMoP的单核细胞系列的细胞，但其他造血・血细胞的数量几乎没有影响。这表明了该药剂对单核细胞系列细胞的优良作用和对单核细胞系列以外的造血・血细胞的极低副作用。
引导副作用少的CMML治疗方法的可能性
接着，将从CMML患者身上得到的骨髓白血病细胞移植到制作的CMML模型小鼠身上，并注射CD64-ADC，结果白血病单核细胞显著减少。另一方面，作为所有血细胞来源的造血干细胞的数量得以维持，提示了引导副作用较少的CMML治疗方法的可能性。
此外，使用将人类实体癌细胞株移植到人源化小鼠而制作的人类实体癌模型小鼠，研究了CD64-ADC的影响。注射CD64-ADC后，TAM几乎完全被去除，结果是实体癌的增殖被显著抑制。通过不是以TAM本身，而是以TAM和单核细胞的来源cMoP为靶点，有望引导不受TAM的药物分解能力和多样性的影响而去除TAM的治疗方法。
通过实验证明CD64-ADC成为CMML和实体癌治疗药物的可能性
到目前为止，有很多以特定成熟血细胞为靶点的疾病治疗方法的研究，但几乎没有以产生特定血细胞的造血祖细胞为靶点的治疗方法的研究。由于从1个造血祖细胞供给多种且多个血细胞，因此将造血祖细胞作为治疗靶点可以引导有效去除血细胞，但另一方面可能会导致较大的副作用。
在本次研究中，研究小组通过开发过去报道的以只分化为单核细胞的cMoP为靶点的CD64-ADC，在实现单核细胞系列细胞的选择性去除的同时，确立了对其他血细胞系列细胞几乎没有副作用的方法。并通过实验证明CD64-ADC将有望成为CMML和实体癌的治疗药物。
研究小组认为，单核细胞和单核细胞来源巨噬细胞也参与炎症性肠病、类风湿性关节炎等炎症性疾病、骨髓和肺纤维化等，因此，本次研究确立的治疗战略具有广泛的疾病适应性和较好的发展前景。
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