JMT日本医疗——阐明14型脊髓小脑失调症中运动失调发病的原因之一②

点击量：158   日期：2022-03-11 09:09    编辑：JMT日本医疗

为了调查大脑中PKCγ的作用，20世纪90年代，麻省理工学院的利根川进教授等人通过操纵基因，制造出了没有PKCγ的小鼠(PKCγ-KO小鼠)。PKCγ-KO小鼠表现出运动障碍。浦肯野细胞接受登上纤维和平行纤维这两种神经纤维的输入(图2a)，在PKCγ-KO小鼠的幼嫩期，登上纤维-浦肯野细胞的神经回路的形成受到了障碍。由此可见，在幼嫩期的浦肯野细胞中，PKCγ对小脑皮质的神经回路的形成起着非常重要的作用。另一方面，浦肯野细胞在成熟后也会继续制造PKCγ，但PKCγ在成熟后的浦肯野细胞中具有怎样的作用，迄今为止还不清楚。pkcγ- ko鼠标的运动障碍的原因:1)小脑皮层的神经回路的形成障碍,2)小脑以外(例如大脑等)中残缺的pkcγ的影响,3)成熟后的浦肯野细胞中pkcγ某种重要作用,考虑了。

图2a。浦肯野细胞从平行纤维和向上纤维接收信号，并将信号传递给轴突起动部分。在轴突起动部分转换为最终输出信号(复杂尖峰)，输出到小脑皮质外。B.BK通道沿着浦肯野细胞树突的细胞膜存在，并减弱树突传递的信号。

C.PKC γ活性化后移动到树突的细胞膜，磷酸化BK通道，抑制其功能。

结果，信号衰减减弱，并且在轴突起动部分形成强输出信号。

为了调查成熟小脑中PKCγ是否具有功能，研究小组只将PKCγ回到成熟后PKCγ-KO小鼠的浦坎野细胞中(拯救小鼠)(※1)。结果，PKCγ-KO小鼠的运动失调恢复了。相反，一般具有PKCγ的老鼠成熟后，从浦京野细胞中排除PKCγ，结果出现运动失调(※2)。综上所述，成熟后的浦肯野细胞中大量存在的PKCγ对协调运动的控制非常重要。

进一步详细调查,pkcγ- ko鼠标在浦肯野细胞的树突心系bk通道的电流增大(图3),其结果显示,登上纤维从浦肯野细胞传达的信号表明注意力就成为了(图4)。浦肯野细胞的树突传递的信号，当BK通道的作用强烈时就会衰减，反之，当BK通道的作用被抑制时就不会衰减而传递。传递树突的信号集中在轴突起动部分，并在那里转换成复杂尖刺这一最终输出信号(图2a)。PKCγ抑制BK通道的作用，使浦肯野细胞树突易于传递信号，结果在轴突起动部分形成较大的输出信号(图2c)。

图3 PKCγ-KO小鼠的浦肯野细胞中，通过BK通道的电流增大，因此认为PKCγ抑制了BK通道的功能

图4 PKCγ-KO小鼠的浦肯野细胞对向上纤维输入的响应减弱，救援小鼠恢复

比以上,pkc抑制γ,bk通道的功能,从小脑皮层的唯一的输出神经元的浦肯野细胞树突内信号传达到效率,结果证明增强小脑皮层的输出，控制协调运动。

报告显示，以进行性运动失调为主要症状的常染色体显性遗传性脊髓小脑失调症14型​，其PKCγ的一半发生变异，与另一半正常PKCγ形成凝聚体，使其不能向细胞膜移动，功能受损。由于不清楚成熟小脑中PKCγ的作用，所以不清楚PKCγ功能受损后，会以怎样的机制引起共济失调。根据本研究成果，提示脊髓小脑失调症14型的PKCγ对BK通道的功能调节有异常，从小脑皮质的输出不能很好地控制，从而导致协调运动出现障碍。

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