JMT日本医疗——使用新的内分泌机制治疗与年龄有关的眼部疾病，关键是局部激素和昼夜节律的衰老变化②

点击量：153   日期：2022-03-14 11:20    编辑：JMT日本医疗

研究方法和结果

睑板腺是眼睑体内最大的皮脂腺，是产生形成泪液最外层的脂质的器官（图 2）。课题组首先发现人和小鼠的睑板腺组织形态随着年龄的增长而萎缩和脱落（图2），并且睑板腺具有局部产生类固醇激素的内分泌机制。 ，并且表明其活性随着年龄的增长而减弱（图3）。

图2 随着年龄增长而萎缩的睑板腺组织学图像及睑板腺大小统计数据 (a, b) 人, (c, d) 小鼠

图 3 证明在睑板腺中检测到的类固醇激素（睾酮）（a）和合成类固醇的活性存在于组织本身中（由于沸腾失活而失去活性）（b），由于老化导致的类固醇合成活性降低（C）

此外，课题组确定了烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）*1-需要3β-羟基类固醇脱氢酶（3β-HSD）*2作为睑板腺分泌活性的关键酶（图4a、b）。眼部区域的遗传缺陷 3β-HSD 消除了在组织中局部合成类固醇的能力，导致组织生长所需基因的表达降低，以及睑板腺和干眼症的萎缩（图 4c-）。换言之就是如果成功地恢复这种酶的活性将导致MGD的治疗。

图4 3β-HSD（a）及其缺乏（b）（c）、组织萎缩（d）和干眼症（e）引起的睑板腺基因表达变化

课题组进一步发现，睑板腺的3β-HSD活性具有显着的昼夜节律（图5），而该节律及因衰老而降低的原因是表达水平的变化相反，研究人员发现酶依赖于催化反应中使用的细胞内 NAD + 浓度的变化（图 6）。

图5 睑板腺腺泡固有的生物钟功能（a）和酶活性节律（b）：由于时钟基因缺陷而消失

图 6 类固醇合酶 3β-HSD 的酶活性根据细胞中可利用的 NAD + 的量而发生很大变化。

事实上，在人体产生类固醇的细胞中，抑制或激活细胞内 NAD+ 合成会改变酶活性​（图 6a），甚至在体外纯化的酶蛋白实验中也是生理性的。我们发现酶活性发生了显着变化响应 NAD + 浓度的变化（图 6b）。即使在小鼠的活体中，酶的表达水平也没有太大变化，但睑板腺中的NAD + 浓度随着年龄的增长而降低（图6c）。

基于上述发现，研究小组首次表明，可以通过增加NAD + 睑板腺浓度的有效方法来抑制MGD（图7）。

图7 NMN滴眼液对睑板腺组织萎缩的恢复（a）和干眼症状的改善（b）

具体而言，将NAD + 的体内前体烟酰胺单核苷酸（NMN）用于针对3β-HSD的酶活性峰值时间和睑板腺内分泌机制的滴注。重新激活，从而随着腺细胞的生长减轻干眼症。

未来展望

由于课题组已经发现与小鼠相同的NAD+需求3β-HSD在人睑板腺细胞中强烈表达，未来有望应用于人体临床。

到目前为止，由于副作用和剂量问题，直接使用类固醇尚未成功。另一方面，这种临床内激活方法可以通过施用非甾体NMN，在睑板腺应该在的地方激活天然甾体激素，从而避免副作用等问题。 NMN是体内物质的一种特定时间的给药方法，对于局部眼睛，被认为对其他器官产生各种影响的风险很低。

与年龄相关的疾病以及MGD的阐明和控制已成为老龄化社会中紧迫的医学问题。其中，血液类固醇激素的降低是衰老过程中不可避免的特征。在这项研究中，世界正在以一种新的治疗理念接近衰老疾病，这是基于一种前所未有的想法，即利用组织内局部内分泌机制代替常规的血流激素。

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