JMT日本医疗——京都大学等成功让人类iPS细胞来源心肌细胞成熟至新生儿水平①

点击量：68   日期：2022-03-18 09:30    编辑：JMT日本医疗

6月21日，京都大学iPS细胞研究所(CiRA)、Takeda-CiRA共同研究计划(T-CiRA)、日本医疗研究开发机构(AMED)三者宣布，从约9000种化合物中发现，“雌激素相关受体γ(ERRγ)激动剂”可以促进人类iPS细胞衍生心肌细胞的成熟。还宣布，通过使用ERRγ激动剂，成功地r原本仅达到胎儿水平的心肌细胞发育到具有T管结构的新生儿水平。

这是CiRA增殖分化机构研究部门的三木健嗣特定助教兼T-CiRA项目研究员(现任哈佛大学兼麻省综合医院研究员)、武田药品工业出口康平研究兼T-CiRA discovery主任研究员、CiRA增殖分化机构研究部门兼T-CiRA项目小圷美聪研究员、武田药品工业的西本诚之研究兼T-CiRA discovery首席研究员、CiRA增殖分化机构研究部门的吉田善纪副教授兼T-CiRA项目主任研究员等组成的合作研究小组的成果。详细信息发表在英国在线科学杂志《自然通讯》上。

虽然包括人类iPS细胞在内的多能干细胞来源的心肌细胞有望应用于各种心脏病研究、药物测试和再生医学，但通过分化获得的常规心肌细胞处于胎儿水平。据说他遇到了问题在成熟度方面。

因此，此次研究团队重点研究了在心脏发育过程中随着心肌细胞成熟度而变化的蛋白质“肌钙蛋白”（胎儿型：TNNI1，成人型：TNNI3）。根据这两种蛋白质的量制作出荧光的“双报告人类iPS细胞”，试图将心肌细胞的成熟度可视化。

双报告人iPS细胞特征示意图。插入EmGFP和mCherry报告基因的人类iPS细胞系在分化为心肌细胞时显示出绿色至红色荧光，具体取决于成熟度（来源：CiRA网站）。

实际上，使用双重报告iPS细胞系，从约9000种化合物中探索出了促进肌钙蛋白从TNNI1向TNNI3转变的化合物。结果发现，“ERRγ激动剂（T112）”和“SKP2抑制剂（T623）”​是在人iPS细胞来源的心肌细胞中毒性较小且促进蛋白质向TNNI3转移的化合物。

本研究内容概要（来源：CiRA网站）

使用人类iPS细胞衍生的心肌细胞进行双报告化合物筛选。当检测TNNI3-mCherry的表达时，可以看出T112、T623和Combo（T112和T623的混合物）是促进蛋白质转移到TNNI3的化合物。比例尺为500μm（来源：CiRA 网站）

还对作为心肌细胞成熟的重要指标之一的代谢功能进行了研究，在雌激素相关受体γ（ERRγ：T112）治疗组和联合组中，基础呼吸、最大呼吸和ATP显着增加在（三磷酸腺苷）生产中证实了线粒体活性上升，但在联合使用时未观察到加性效应，这表明T623可能对代谢功能的改善没有贡献。

线粒体活性分析结果（OCR：耗氧率）。通过测量细胞的耗氧率，可以评估细胞的线粒体功能。在T112治疗组和联合组(Combo) 中，可以确认在基础呼吸、最大呼吸和ATP产生中线粒体活性的显著增加。“****”表示“P <0.0001”（来源：CiRA 网站）

因此，通过复合处理分析心肌细胞的收缩功能，发现T112处理和联合组的收缩和舒张率等功能显著增加，电生理分析也发现，确认了动作电位幅度等值的增加。

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