JMT日本医疗——京都大学等成功让人类iPS细胞来源心肌细胞成熟至新生儿水平②

点击量：178   日期：2022-03-18 09:55    编辑：JMT日本医疗

还研究了T小管结构的存在与否，这是成熟心肌细胞的特征之一。结果，除了在T112及联合组中发现T管结构外，Z带、M带、I带等成熟心肌中也发现了“肌节结构”。另一方面，在对照组（DMSO）组和T623组中未观察到T小管结构或M-带。

T112处理后iPS细胞衍生的心肌细胞的电子显微照片。缩写TT是T小管结构，Z是Z波段，I是I波段。肌节长度由Z波段分区之间的距离测量。肌节中有两条细丝，粗的为肌球蛋白，细的为肌动蛋白。当这些细丝相互滑入时，肌节收缩。收缩前仅由细丝组成的部分称为I带，由细丝和粗丝组成的部分称为A带，在A的中心可以看到一条细横线带（M带）乐队。比例尺为500μm（来源：CiRA网站）

此外，肌节长度分析显示，与DMSO组相比，复合治疗组显著增加，表明T112和联合组的肌节长度最长。从这些结果可以确认，T112使源自人iPS细胞的心肌细胞发育到具有T小管结构的水平。

基于这些结果，制备了ERRγ缺陷的人类iPS细胞，并分析了心肌细胞是否被T112成熟的机制。结果，在来自ERRγ缺陷型人iPS细胞系的心肌细胞中，即使添加T112也未观察到TNNI3-mCherry阳性细胞的增加，并且在线粒体活性分析中，观察到与DMSO一样的基础呼吸、最大呼吸或 ATP 产生增加，表明T112通过ERRγ促进TNNI3表达和代谢功能。

使用ERRγ缺陷型人类iPS细胞来源的心肌细胞验证T112的作用。(a) 在化合物筛选中，添加T623时观察到一些TNNI3-mCherry 阳性细胞，而在对照(DMSO)和T112中未观察到TNNI3-mCherry阳性细胞。(b)线粒体活性分析 (OCR: 耗氧率)。T112与DMSO 相似，基础、最大或ATP产量没有增加（来源：CiRA网站）

迄今为止，有报道称通过三维组织制备法制备了具有T小管结构的心肌细胞，但仅通过使化合物在正常的平面培养中发挥作用就可以制备成熟的具有T小管结构的心肌细胞是第一次。此外，研究小组解释说，发现ERRγ在成熟过程中起着重要作用，并且可以通过增强其与化合物的作用来诱导心肌细胞的成熟。

虽然成人心肌细胞是仅表达TNNI3的细胞​，但据说这次产生的心肌细胞对应于同时表达TNNI1和TNNI3的新生儿的心肌细胞。未来，研究团队将利用成熟的心肌细胞，构建迄今尚未发现表型的疾病模型，进行药物发现研究，并利用成熟的心肌细胞进行药理试验和细胞治疗。以及成人水平心肌细胞成熟的研究。

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