日本癌症治疗——东亚常见的3个癌种的基因组医疗的可能性，以10万余人为对象的BRCA1/2基因的14个癌种进行横断分析①

点击量：120   日期：2022-04-18 09:36    编辑：JMT日本医疗

癌症被认为是由于遗传和环境因素而发展的，但由于基因组序列中的单个序列差异（遗传变异），某些癌症的发展风险显着增加。有BRCA1和BRCA2（BRCA1/2）作为致病基因，如果这些基因中存在导致疾病的遗传变异（病理变异），癌症发病风险会大大增加，其中乳腺癌大约是10倍，卵巢癌大约是几十倍。

对于 BRCA1/2 基因致病性变异的乳腺癌患者和卵巢癌患者，一种名为 PARP 抑制剂的药物的治疗效果很高，使用该药物的治疗从 2018 年和 2020 年在日本成为医保对象，目前也扩展到可以用于前列腺癌和胰腺癌。到目前为止，团队负责人 桃沢幸秀及其同事已经确定了日本人包括 BRCA1/2 基因在内的遗传性肿瘤相关基因的致病变异，包括频率（保留率）、疾病风险、临床信息和家族史，乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌和肾癌的基因组医学进展。

另一方面，有人提出BRCA1/2基因的致病变异也会增加其他癌症类型的风险，因此有必要用大规模数据分析其他癌症类型。因此，国际合作研究小组对日本生物银行拥有的日本人群中 14 种癌症类型的 BRCA1/2 基因进行了基因组分析。

研究方法和结果

国际合作研究组包括胆道癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、子宫体癌、食管癌、胃癌、肝癌、肺癌、淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌BRCA1/2基因对 14 种肾癌共 103261 名患者（患者组 65108 名患者和对照组 38153 名患者）进行了基因组分析。

首先，使用RIKEN最初开发的目标测序方法[4]，总共16111个碱基序列的翻译区及其周围的2个碱基，据说对BRCA1/2基因翻译成蛋白质影响很大, 在 103261 处排序。结果，为 100914 人（约 97.7%）获得了足够的序列数据，并鉴定了 1810 个遗传变异。此外，使用被视为世界标准的 ENIGMA 联盟的方法，从这些遗传变异中鉴定出 315 个致病变异。大多数致病变异是功能缺失变异，其功能受损，例如通过在突变位点停止蛋白质合成。此外，315 例中有 197 例是致病性变异，每一种变异只有 63828 名患者中的一名。另一方面，研究团队确定了 11 个“创始人变体 ”，这些变体由 10 多人共享，并被假定来自同一个祖先。

将日本各地区的BRCA1/2基因的致病变异分为7个区域进行检测，结果发现，两种病理变异在区域间保留率存在差异。然而，人们认为这种保留率的区域差异的原因之一是创始人变异的存在，事实上，除了这个创始人变异之外，在任何一个基因中都没有观察到区域差异。这些创始人变体的存在表明，在对患者和对照组进行比较研究时，从不同地区收集样本和信息的必要性和重要性。未来，在评估 BRCA1/2 基因变异的医学意义​时，可能需要在医学环境中加以考虑。

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