JMT日本医疗——日本东京工业大学发现了一组新的非肽类化合物，可抑制新型冠状病毒生长所必需的酶

点击量：136   日期：2022-05-24 09:16    编辑：JMT日本医疗

要点

·新发现 6 种非肽类化合物，可在生化上抑制 3CL 蛋白酶的活性，3CL 蛋白酶是冠状病毒病毒复制所必需的酶，包括 SARS-CoV-2。

·去除具有肽键的化合物的大型化合物库中选择活性化合物，以实现所需的体内药代动力学。

·虽然活性化合物不包括在已知 3CL 蛋白酶抑制剂的化合物空间结构中，但它们与之前报告（参考文献）中显示的药效团兼容。

概述

由东京工业大学计算机学院关岛政和副教授、山本一树研究员、特聘讲师安尾信明组成的研究小组，是一种新型冠状病毒（SARS-CoV-2 ) 传染病 (SARS-CoV-2)，发现了 6 种新的 3CL 蛋白酶抑制剂，这是病毒复制所需的酶之一，这对于寻找新冠病毒的治疗药物非常重要。

目前，口服药物 3CL 蛋白酶抑制剂 Nilmatrelvir (PF-07321332) 已获得 FDA 的紧急使用许可，Nilmatrelvir 是一种与 3CL 蛋白酶活性位点的 Cys145 残基发生反应的共价抑制剂，但因其含有肽键化合物，需要与利托那韦联合使用以并增强体内代谢稳定性，同时与很多药物联合使用时都需要注意。另一方面，本次发现的活性化合物通过非共价相互作用抑制3CL蛋白酶，在化合物空间结构中属于与已知抑制剂不同的空间，具有较高的结构新颖性。此外，由于排除了肽类仲酰胺化合物，并从抑制极性的库中选择化合物，因此在物性预测方面，预期得到的化合物具有一定的膜渗透性和稳定性。

该研究成果于2022年1月11日在线发表在国际科学期刊《Journal of Chemical Information and Modeling》上。

背景

自2020年新型冠状病毒感染成为大流行病以来，疫苗的普及取得了功效，但仍远未控制住疫情，除了获得群体免疫外，开发灵丹妙药是当务之急问题。小分子药物发现的主要靶分子包括RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）和主要蛋白酶（3CL蛋白酶），针对前者的瑞德西韦和莫努匹韦已经投入实际应用。不过，作为针对后者的药物，尼玛曲韦和利托那韦的复方药物帕基洛维德Pack最近刚刚在日本获批为特例。

虽然 3CL 蛋白酶抑制剂的研究始于 20 年前 SARS 发生时，但它的药效团必须是肽样的，而且往往更具极性，因此很难开发成口服药物。 Nilmatrelvir是第一个解决这个问题并在口服药物生产中取得成功的药物。然而，由于它在体内被代谢酶CYP3A4氧化，为了增强代谢稳定性，有必要通过合用利托那韦来抑制CYP3A4，许多药物被禁止联合使用。此外，假设未来出现抗药性病毒，增加可作为候选药物的新构架骨骼是有用的。

研究结果

在本研究中，为了从不同于类肽化合物的化合物空间中获得命中化合物，首先从化合物库中去除具有肽键的二级酰胺化合物，然后进行SBVS（基于三三维结构：基于三维结构的虚拟筛选）通过对接模拟进行。基于结构的虚拟筛选）进行。当对 SBVS 提取的 180 种化合物进行酶抑制测定实验时，成功测量了 6 种化合物的 IC50（图 1）。

图 1 活性化合物搜索的流程

虽然活性在 10-4 M 数量级上相对较弱，但获得了与已知的抑制性化合物不同的新构造骨架，这些化合物大多是肽样的（图 2）。预计这些化合物在预测物理性质方面具有一定程度的膜渗透性和稳定性。通过优化促进活动改进被认为是值得的结果。

图2 3CL蛋白酶抑制剂结合方式。左：Nirmatrelvir 右：通过对接本研究中发现的六种命中化合物来叠加预测的结合模式。

未来展望

该研究小组正在开发一种人工智能药物发现方法，该方法可以从获得的命中化合物中产生更多的类药物化合物。通过将这种方法应用于这次获得的活性化合物，目标是创建将指导新冠病毒的治疗药物开发的候选药物化合物。

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