JMT日本医疗——日本东京大学发现一种酶，可生成缓解牛皮癣的生物活性脂质②

点击量：93   日期：2022-05-24 09:13    编辑：JMT日本医疗

2）研究内容

这一次，研究小组将牛皮癣诱导剂imikimod应用于小鼠皮肤，并基于综合脂质分析（lipidomics analysis），随着时间的推移，产生一种具有抗炎作用的脂质介质NAE许多分子种类，物种产量的增加与病理变化相关。到目前为止，一些参与 NAE 产生的酶已在体外报道，但它们在体内的功能尚不清楚。在这些酶中，只有 cPLA2ε 的表达与牛皮癣的病理相关。此外，在人和小鼠的表皮角质形成细胞上层均观察到牛皮癣皮肤中cPLA2ε的表达（图1-①）。

cPLA2ε催化N-酰基转移酶反应，将磷脂酰胆碱（PC）的sn-1位脂肪酸转移到磷脂酰乙醇胺（PE）的氨基上，生成N-酰基PE（NAPE；NAE的前体）（图2）。基于上述结果（图1-①），课题组创建了人工破坏cPLA2ε基因的敲除小鼠，并分析了牛皮癣模型的表型。结果，与野生型小鼠相比，基因敲除小鼠的皮肤增厚更严重，角质形成细胞活化的标志物 S100a9 和 Th17 免疫反应中的细胞因子 Il17a 的表达增加。 作为脂质组学分析的结果，cPLA2ε基因敲除小鼠的皮肤显示出许多NAE分子种类的产生从正常状态显着减少，并且即使在使用咪喹莫特引起牛皮癣后也几乎没有观察到NAE增加（图）。 . 1-②).这表明牛皮癣病理学中的大部分 NAE 产生受 cPLA2ε 调节。接下来，当检查 NAE 是否具有抑制牛皮癣的作用时，将 NAE 应用于小鼠皮肤可减少与牛皮癣相关的皮肤增厚和牛皮癣标志物（S100a9、Il17a）和人培养的角化细胞。细胞因子（注7），S100A9表达的诱导被抑制（图1-③）。

图 1 cPLA2ε 通过产生抗炎脂质介质 NAE 抑制牛皮癣

(1) 当咪喹莫特用于小鼠皮肤诱发牛皮癣时，NAE 的产生增加，当停止咪喹莫特并开始恢复期时，NAE 的产生减少(A，B)。随着牛皮癣的进展，磷脂代谢酶 cPLA2ε 的表达在皮肤中被诱导，并在恢复期 (C) 降低。在小鼠和人类牛皮癣皮肤中，cPLA2ε 在表皮角质形成细胞的上层表达 (D)。

(2)在cPLA2ε基因敲除小鼠(KO)中，与野生型小鼠相比，咪喹莫特应用导致的耳廓增厚恶化(E)，牛皮癣标志物的表达增加(F)，NAE的产生减少(G) （重量）。）。

(3) 在咪咪莫德诱导的牛皮癣模型中，在小鼠耳部应用 NAE 可降低耳廓增厚和牛皮癣标志物表达 (H)，在培养的角质形成细胞中加入 NAE 导致牛皮癣相关细胞因子刺激牛皮癣标志物 S100A9。压制（一）。

图2 cPLA2ε将磷脂酰胆碱(PC)的sn-1位的脂肪酸转移到磷脂酰乙醇胺(PE)的氨基上，生成溶血磷脂酰胆碱(LPC)和N-酰基PE(NAPE)(N-酰基转移酶反应)。当 NAPE 被另一种酶（在皮肤中未发现）水解时会产生 NAE。

由以上结果可知，牛皮癣病理性增加的NAE通过控制cPLA2ε的生成和抑制角质形成细胞的异常活化而发挥抗牛皮癣活性。

3) 本研究意义及未来规划

本研究首次阐明磷脂代谢酶 cPLA2ε 参与活组织中 NAE 的产生，并且该途径产生的 NAE 在牛皮癣的病理生理过程中发挥作用。由于 NAE 在牛皮癣的病理过程中具有抑制角质形成细胞异常活化的作用，因此可以预期靶向 cPLA2ε 和 NAE 的药物发现可用于治疗牛皮癣。

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