JMT日本医疗——糖尿病治疗的突破性成果-移植胰腺β细胞（胰岛），开发不使用免疫抑制剂的新排斥控制方法②

点击量：171   日期：2022-06-06 10:19    编辑：JMT日本医疗

研究方法和结果

本研究使用小鼠胰岛移植实验系统。当从白鼠分离的胰岛（BALB/c）移植到糖尿病黑鼠（C57BL/6）的腹股沟皮下脂肪组织中时，糖尿病受体的高血糖（400mg/dl）是由移植的胰岛分泌的胰岛素引起的。一次恢复正常（<200 mg / dl），但移植后约 10 天，移植的胰岛被排斥反应破坏，结果胰岛素耗尽，受体再次出现高血糖。在该实验系统中，当移植前受体皮下脂肪组织用药物（bFGF）预处理，胰岛移植到该部位时，糖尿病小鼠的血糖在移植后长期不会变成高血糖。移植一年后，当包括移植的胰岛在内的皮下脂肪组织被移除时，受体出现高血糖。这一结果表明，受者的血糖正常是由移植的胰岛分泌的胰岛素引起的。切除组织的显微镜观察显示正常的移植胰岛，表明移植的胰岛在没有免疫抑制剂的情况下存活了一年以上而没有排斥反应。小鼠的寿命约为一年，而通过本次开发的排斥反应控制方法移植的胰岛存活了一年以上，这意味着通过这种方法可以终生控制排斥反应而无需免疫抑制。作为一个重要发现，关于这种排斥控制的机制，预处理在脂肪脂膜中诱导了大量产生免疫抑制因子TGFβ的间充质干细胞（图2），此外，作为另一个实验，先前的实验。发现通过处理在脂肪脂膜中诱导的间充质干细胞被分离并与分离的胰岛一起移植到糖尿病小鼠中（图3的上部），移植的胰岛在没有免疫抑制剂的情况下移植（图3 底部)。结果发现，一起移植的产生TGFβ的间充质干细胞在移植区域内长期停留并控制排斥反应。

图 2  bFGF预处理诱导皮下脂肪组织间充质干细胞产生TGFβ

左：对照组间充质干细胞

右图：bFGF 诱导的产生 TGFβ 的间充质干细胞（红色）

图 3 通过共同移植产生 TGFβ 的间充质干细胞和胰岛控制排斥反应

（左上）：包膜下移植的胰岛（标有 *）被共同移植的间充质干细胞（用绿色荧光染料标记）包围。

（右上）：HE染色。

（左下）：通过与能够通过 bFGF 处理产生 TGFβ 的间充质干细胞共同移植的移植胰岛移植。 移植的胰岛切除。

（右下）：在与对照组中不产生 TGFβ 的间充质干细胞共同移植时发生排斥。

未来展望

以往，主要开发了不使用免疫抑制剂的排斥控制方法，将胰岛封闭在配备有免疫隔离膜的装置中，然后将它们移植到皮下或腹膜内。受体中移植的胰岛必须生成新的血管，提供氧气和营养，移植的胰岛才能存活下来。然而，在基于装置的方法中，移植胰岛的新血管被免疫胰岛阻断，移植胰岛的氧气和营养仅通过胰岛扩散提供，这是不够的。而糖尿病患者是不能分泌足够量的胰岛素，如果移植的胰岛死亡，就不能发挥降低移植后糖尿病受者血糖的治疗作用。这次，研究团队发现的不使用免疫抑制剂控制局部排斥反应的方法，也称为“生物免疫隔离膜”，它使用产生免疫抑制因子TGFβ的间充质干细胞，与传统的物理免疫抑制膜不同。可以说，它是一种全新的方法，克服了由于新血管阻塞导致移植胰岛植入率下降​，这是物理免疫抑制膜的问题。这项研究的结果是划时代的成果，通过移植由iPS/ES细胞产生的胰腺β细胞以及作为I型糖尿病的治疗方法的胰岛移植，有望为糖尿病再生医学的发展做出巨大贡献。

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