JMT日本医疗——非酒精性脂肪肝炎—肝脏不能蓄积脂肪的状态会使病情进一步恶化②

点击量：156   日期：2022-06-22 09:33    编辑：JMT日本医疗

研究内容

为了改善NASH的病情，认为阻碍肝脂质生物合成的司令塔SREBP，减少肝脂肪蓄积量就可以了。因此，使用NASH肝癌小鼠模型，在肝脏中使SREBP活性化分子SCAP3）缺损，试着强力阻碍脂质生物合成。研究了是否能抑制NASH的进展·致癌，结果发生了完全与预想相反的事情。肝脏中的脂肪蓄积量减少了，但肝损伤的程度反而恶化，与burned-out NASH相似的肝硬化发病，明显的促进了肝致癌。

分析了这个意外的现象，burned-out NASH样病态为什么会发生，SREBP功能下降，给生物膜的重要构成成分磷脂的分子结构带来了很大的变化。根据这个变化，由于小泡体的膜流动性被阻碍，产生强的小泡体应激，作为结果肝障碍，肝致癌。进一步详细分析SREBP功能低下的影响，除了脂肪酸合成下降之外，还发现了LPCAT3的表达下降。该LPCAT3是将多价不饱和脂肪酸导入磷脂酰胆碱的酶，因此在磷脂中含有该多价不饱和脂肪酸的磷脂酰胆碱的降低变得显著，与膜流动性降低有关（图1）。为了验证这些机制，对burned-out NASH模型小鼠，尝试补充磷脂和恢复LPCAT3的表达，发现病情得到了改善。并且，NASH患者的肝活检样品也进行了研究，发现随着肝纤维化的发展，SREBP途径的活性降低和LPCAT3的表达降低。也就是说，在进行的NASH的患者中也发生了与此次的小鼠模型相同的现象。

今后的展望

目前没有对NASH适用保险的药剂。但最近有报告称，随着病情的发展，人类NASH的磷脂组成也发生了变化，与本研究结果相结合，补充磷脂和纠正脂肪酸在磷脂中的掺入异常，有望成为NASH的治疗方法之一​。另外，目前针对NASH，以脂质生物合成途径为目标的药剂的开发正在如火如荼地进行中，从此次的研究结果来看，根据病情的不同，过剩且广泛的脂质生物合成阻碍反而有可能使病情恶化。这对今后的药剂开发有重要的启示。另外，初期的NASH和burned-out NASH，在病情中脂质代谢路径的作用发生了很大的变化，将来根据各个阶段，需要更加个别化的治疗战略。

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