JMT日本医疗——阐明通过抑制抗癌药物拓扑替康和RPL15激活癌症免疫的机制②

点击量：57   日期：2022-07-06 10:21    编辑：JMT日本医疗

鉴定拓扑替康的新型结合蛋白RPL15，通过结合抑制RPL15功能，促进DAMP释放

研究人员利用Cas-CRISPR方法制作了缺少拓扑替康的已知目标拓扑异构酶I (TOP1)的MCF7细胞，验证了TOP1对DAMP释放的贡献。研究显示，拓扑替康通过与TOP1不同的未知目标蛋白质促进DAMP的释放，因为TOP1缺失的MCF7细胞和拓扑替康诱导DAMP的释放。

随后，为了鉴定与DAMP释放相关的未知拓扑替康目标蛋白，制作拓扑替康结合珠与细胞提取液混合，并通过质谱分析分析拓扑替康结合蛋白。结果，他们将核糖体S60亚基构成蛋白质“RPL15”鉴定为新型拓扑替康结合蛋白。此外，MCF7细胞敲碎RPL15后诱导释放DAMP，表明拓扑替康通过与RPL15结合并抑制其功能来促进癌细胞释放DAMP。

抑制RPL15黑色素瘤中细胞伤害性T细胞增加，抗PD-1抗体抑制肿瘤效果​

接着将B16-F10细胞（小鼠黑色素瘤细胞）敲碎RPL15移植到C57BL/6小鼠体内，分析肿瘤浸润免疫细胞并评估抗PD-1抗体的敏感性。结果显示，敲除RPL15的B16-F10肿瘤与对照相比肿瘤生长显著降低。另外，对照B16-F10肿瘤未发现抗PD-1抗体对肿瘤的抑制效果，但敲除RPL15后的B16-F10肿瘤的抗PD-1抗体显著降低了肿瘤生长。

进一步用流式细胞分析肿瘤内浸润的免疫细胞的结果，在敲除RPL15的B16-F10肿瘤中细胞伤害性T细胞显著增加，相反抑制癌症免疫的控制性T细胞降低。

这些结果表明，RPL15的抑制可以将癌微环境改变为容易被细胞伤害性T细胞诱导的细胞损害的环境，同时增强抗PD-1抗体的抗肿瘤效果。

希望RPL15开发特异性抑制剂改良癌症免疫疗法

在此次研究中，研究人员将RPL15确定为拓扑替康的新目标蛋白质，并表明拓扑替康通过抑制RPL15促进癌细胞释放DAMP。此外，研究人员通过小鼠肿瘤移植模型发现，原本对抗PD-1抗体具有抵抗性的黑色素瘤，通过抑制RPL15的功能而转变为感受性。研究小组表示:“如果能开发出对TOP1没有作用的RPL15特异性抑制剂，将有望对抗PD-1抗体等癌症免疫疗法的改良做出贡献。”

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