JMT日本医疗——日本大阪大学阐明癌症通过脂肪逃避免疫的机制，有望可以通过MRI检查预测肝细胞癌联合免疫治疗效果②

点击量：61   日期：2022-07-25 10:11    编辑：JMT日本医疗

研究背景

在世界卫生组织的统计数据中，肝癌是第三大致命癌症（约 830000 人）。即使在日本，每年的死亡人数也达到了2.5万人，据报道5年生存率为35.8%，而占肝癌90%以上的肝细胞癌，5年复发率为70-80 %。它是已知的难治性癌症到达。对晚期病例进行药物治疗，但近年来开发了多种药物，重点是一线抗PD-L1抗体/抗VEGF抗体联合免疫治疗（atezolizumab/bevacizumab联合治疗），其他多酪氨酸激酶抑制剂共有 6 种治疗选择。另一方面，问题是不到30％的患者可以通过任何治疗剂获得消除/减少肿瘤的效果。此外，由于大多数患者在背景下发展为肝硬化，因此由于肝脏储备减少，很少有患者能用完所有这些药物。因此，为了改善生命预后，为每位患者选择最适合的药物的“个性化医疗”很重要，而开发预测每种药物治疗效果的生物标志物是亟待实现的课题。

研究结果

本课题组以近年来迅速增加的非B非C型肝细胞癌为研究对象，对113例手术切除的癌组织进行了转录组分析和基因组分析。基于这些信息，研究团队分析了癌症免疫微环境并检查了与临床病理因素的关系，在观察到强烈的免疫细胞浸润的同时，发现浸润的免疫细胞已经耗尽（图2）。另外，根据空间转录组分析，在含脂肪的肝细胞癌中，M2巨噬细胞和癌症相关成纤维细胞存在于耗尽的细胞毒性T细胞附近，创造了一个促肿瘤免疫微环境。我发现它正在形成.随后，研究团队通过脂质组学分析发现，作为一种饱和脂肪酸的棕榈酸在含脂肪肝细胞癌中增加（图3）。此外，在使用肝癌细胞系的实验中，棕榈酸增加了肝癌细胞膜表面 PD-L1 分子的表达，以及与添加棕榈酸的肝癌细胞共培养的成纤维细胞。巨噬细胞被转化为促肿瘤性状（图 3）。最后，通过MRI图像可以识别出含脂肪肝细胞癌，表明通过MRI诊断为含脂肪肝细胞癌的患者使用atezolizumab/bevacizumab联合治疗更有效​（图4）。

图 2 (A) 含脂肪肝细胞癌组织的 HE 染色图像，(B) 含脂肪肝细胞癌中强免疫细胞浸润，(C) 含脂肪肝细胞癌中强浸润细胞促癌肿瘤免疫微环境已形成。

图 3 (A) 脂质组学分析结果表明，含脂肪肝细胞癌中棕榈酸 (C16: 0) 增加。 -用补充有（C）和（D-E）PA的肝细胞癌菌株进行培养，其中液滴积聚（B）并且通过流式细胞术评估的膜表面上PD-L1表达增加（C）。（CD206的表达增加）被促进(D)，肝细胞中的 TGF-β 表达增强 (E)。

图 4 (A-B) 含脂肪肝细胞癌 MRI 图像（箭头）（A1；同相 T1 加权梯度回波图像显示清晰的高强度肿块。A2；反相 T1 加权梯度回波图像对应于 A1显示。，肿瘤信号强度降低）和HE染色图像（B），（C）在含脂肪的肝细胞癌中，使用atezolizumab / bebasizumab联合治疗显着延长了无进展生存期。

本研究成果对社会的影响（本研究成果的意义）

通过提前预测联合免疫治疗的治疗效果，将有可能从各种药物治疗方案中选择出最优化的药物，这将有助于改善晚期肝细胞癌患者的预后。此外，由于以诊断肝细胞癌为目的进行MRI检查，因此通过一次检查即可无创地预测联合免疫疗法的治疗效果，因此有望成为对患者友好的生物标志物。此外，预计该研究将导致开发针对棕榈酸介导的肝癌免疫逃逸机制的治疗剂。

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