JMT日本医疗——日本东京大学等阐明导致智力障碍的CaMKIIα激酶异常亢进

点击量：177   日期：2022-09-16 09:27    编辑：JMT日本医疗

2022年9 月 1 日，东京大学宣布 CaMKIIα 中的 P212L 突变（第 212 位氨基酸从脯氨酸变为亮氨酸的突变）对正常的脑功能正常激活大脑很重要。由于存在异常激活并导致智力障碍本研究由名古屋大学医学研究科的藤井哉讲师和尾藤晴彦教授、名古屋大学医学研究科的城所博之助理教授、环境医学研究所/研究生院的竹本さやか教授进行。研究结果在线发表在分子神经科学前沿。

对于脑功能，重要的是 CaMKIIα 通过与神经活动相关的 Ca2+ 浓度的增加被适当地激活，并通过磷酸化各种蛋白质来改变突触特性。近年来，基因组分析发现智力障碍、发育障碍和精神疾病患者存在多种CaMKIIα突变。尽管预计这些突变会损害 CaMKIIα 功能，但很少有研究调查这些突变如何改变 Ca2+ 对 CaMKIIα 的激活，其触发机制尚不完全清楚。

具有 P212L 突变的 CaMKIIα 比野生型更活化

在这项研究中，研究小组对一名智障患者进行了全外显子组序列分析，发现CaMKIIα基因中的P212L突变是患者新获得的，并非从父母那里遗传的，这揭示了一些信息。P212L突变是智力障碍中发现频率最高的CaMKIIα突变，之前的研究已经检测了蛋白质稳定性、CaMKIIα本身的磷酸化以及对神经元迁移的影响。尚不清楚 P212L 突变如何改变 CaMKIIα 的功能。

因此，课题组认为有必要定量、灵敏、高效、简便地测量和比较Ca2+/CaM活化，这是CaMKIIα的一个特别重要的特征。为此，研究人员开发了一种独特的系统，该系统可以使用 FRET 探针测量从细胞、活神经元和突触中提取的溶液中的 CaMKIIα 活化，该探针可以通过荧光检测 CaMKIIα 活化。使用细胞提取物的实验表明，与未突变的野生型相比，具有 P212L 突变的 CaMKIIα 显示出增强的 Ca2+/CaM 依赖性激活。接下来，在神经元中，CaMKIIα对谷氨酸光解刺激的反应增强，激活上升快，下降慢。在树突突触中，P212L 具有更大的激活反应。 CaMKIIα表现出随着刺激频率的增加而激活增加的频率依赖性反应，被认为对脑功能很重要，但据发现，它被调整为显示出较大的反应。

CaMKIIα活化异常增加证实被痴呆治疗药物抑制

将这些分析应用于已在智力残疾患者中发现的9个 CaMKIIα 从头突变，研究人员发现其中 6 个也导致 CaMKIIα 活化异常增加。抑制这种异常激活被认为是一种治疗策略，但目前还没有临床应用的 CaMKIIα 抑制剂。因此，研究人员发现可以通过使用作为痴呆治疗药物的美金刚抑制上游Ca2+来抑制P212L突变体的异常激活，并提出了一种新的治疗理念。

用于开发抑制 CaMKIIα 异常过度活化的治疗方法和阐明智力障碍的机制

根据本研究的结果，明确是否可以通过抑制 CaMKIIα 的异常激活来治疗智力障碍是很重要的​。此外，通过创建疾病模型动物，人们认为这将有助于阐明智力障碍是如何由异常增加的CaMKIIα活化及其发病机制引起的。研究组说 “由于除了智力障碍外，在发育障碍和精神分裂症患者中发现了各种 CaMKIIα 突变，研究人员相信新开发的测量系统将导致阐明新的发病机制和提出治疗概念。”

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