JMT日本医疗——TRAIL受体相关癌症治疗，发现促进癌细胞死亡的糖链结构

点击量：80   日期：2022-09-27 09:27    编辑：JMT日本医疗

糖链修饰岩藻糖基化控制TRAIL诱导性细胞死亡，具体是什么？

东邦大学于9月7日发表了负责肿瘤免疫监视机构一翼的分子TRAIL(Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducingligand)发现了控制癌细胞死亡的糖链结构，表明该糖链结构可以成为预测TRAIL受体相关癌症治疗效果的因子。该研究是由大阪大学研究生院医学系研究科生物病态信息科学讲座的三善英知教授、东邦大学医学部生物化学讲座的森胁健太准教授等人组成的研究小组进行的。研究成果刊登在《Oncogene》上。

人体内每天有数百~数千个癌细胞发生。作为白细胞监视并排除癌变细胞的体内机制，存在肿瘤免疫监视机制。这次研究小组关注的TRAIL，发现于细胞伤害性淋巴细胞中，对发现TRAIL受体的癌细胞有诱导细胞死亡、抑制其增殖的作用，是肿瘤免疫监视机制的一翼。通过用老鼠做实验等，知道TRAIL不会对正常组织造成伤害，对癌细胞具有特异性的引起细胞死亡的性质。因此，TRAIL受体有望成为癌症治疗的分子靶标，很多制药公司都在开发TRAIL受体分子靶标药物。到目前为止，已经对各种各样的癌症进行了临床试验，但是由于存在具有TRAIL耐受性的癌细胞等原因，有些患者的治疗效果不明显，至今还没有应用到临床。因此，有必要阐明TRAIL诱导性细胞死亡的机制和预测治疗效果的因子。

另外，糖链根据细胞的不同，其结构也不同，因此作为区分癌细胞和正常细胞的指标（肿瘤标志物）被广泛应用于临床。研究小组此前发现糖链修饰岩藻糖基化可以控制TRAIL诱导性细胞死亡，但具体情况尚不清楚。

Lewis糖链含量高的癌细胞对TRAIL诱导细胞死亡的敏感性高​

根据岩藻糖结合的方式，藻糖基化糖链可以分为几种。在调查哪种藻糖基化糖链会使TRAIL诱导性细胞死亡亢进的时候，发现癌细胞中存在路易斯糖链这种藻糖基化糖链结构的话，TRAIL诱导性细胞死亡就会亢进。Lewis糖链是添加在糖蛋白和糖脂质上的糖链。当研究添加到哪一个的Lewis糖链更重要时，发现添加到糖脂中的Lewis糖链控制TRAIL诱导性细胞死亡。更详细的分析结果表明，添加了Lewis糖链的糖脂质大量存在于细胞表面会促进引起细胞死亡的蛋白质复合体(FADD-caspase 8复合体)的形成。

接着，利用多个人类大肠癌细胞系以及从大肠癌患者的癌组织中建立的癌类器官，研究了癌细胞表面上的Lewis糖链的表达量以及对TRAIL诱导细胞死亡的感受性。结果表明，Lewis糖链表达量高的癌细胞对TRAIL诱导细胞死亡的敏感性高。这表明，癌细胞的Lewis糖链表达量可以成为预测TRAIL受体分子靶向药物治疗效果的因子。

期待预测开发中的TRAIL受体分子靶向药物的治疗效果等

Lewis糖链会随着细胞的癌变而增加，因此自古以来就被用作肿瘤标志物，特别是著名的肿瘤标志物CA19-9也包含在路易斯糖链中。通过测定CA19-9或建立并利用特异性识别糖脂上Lewis糖链的抗体，预测正在开发的TRAIL受体分子靶向药物的治疗效果，并基于预测开发新的癌症治疗策略。令人期待。

研究还发现，TRAIL是决定CAR-T疗法等癌症免疫疗法治疗效果的因素。研究小组说，因此，这次的发现，与新的癌症免疫疗法的治疗效果预测法和治疗战略的开发有关。

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