JMT日本医疗——探寻渐冻人症的疾病机制，发现与发病有关的凝缩结构①

点击量：103   日期：2022-10-12 10:24    编辑：JMT日本医疗

压力颗粒的主要因子TIA-1、PLD的变异引起神经变性疾病的机制是什么？

京都大学于9月13日发表了肌萎缩侧索硬化症（渐冻人症：Amyotrophic lateral sclerosis）发病的相关机制，T-cell intracellularantigen-1（TIA-1）的前体样结构域中产生的氨基酸变异形成高密度的凝缩结构是其原因之一。该研究由同大大学院理学研究科的关山直孝助教、儿玉高志同研究员（研究当时，现：大阪大学蛋白质研研究所）、杤尾豪人同教授，化学研究所放射光科学研究中心的高场圭章基础科学特别研究员，真木沙织同研究员，米仓功治小组董事（东北大学多元物质科学研究所教授兼任）们的研究小组的成果。研究成果刊登在《Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America》上。

相分离是指像浮在水面的油一样，两种物质不混合而分成两相的现象。近年来，这种相分离现象在细胞内也发生了。这种被称“液液相分离”（liquid-liquid phase separation，LLPS）的现象是指蛋白质具有液滴性质的凝缩体，即所谓的非膜型有机质（MLOs：Membraneless organelles）的生物学现象。LLPS被认为是在时空上控制蛋白质功能的机制，有望帮助理解多种生理功能。

在细胞质中形成的一种MLOs是压力颗粒（SGs）。TIA-1是SGs的主要构成因子之一，具有prion样域（PLD，Prion-like domain），这是一个没有特定立体结构的天然变性蛋白质区域。TIA-1的PLD具有自凝功能，因此被认为是驱动LLPS的核心角色。此外，家族性渐冻人症和远端肌病（WDM：Welander distal myopathy）的基因分析发现，TIA-1的PLD中存在与这些神经退行性疾病相关的氨基酸变异。但是，这些氨基酸变异是如何引起疾病的，其分子机制还不清楚。因此，此次研究的目的是明确TIA-1的PLD的液滴形成能力与疾病相关氨基酸变异的关系​。

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