JMT日本医疗——探寻渐冻人症的疾病机制，发现与发病有关的凝缩结构②

点击量：91   日期：2022-10-12 10:28    编辑：JMT日本医疗

TIA-1的smPDL区域，1个氨基酸水平的ALS变异促进液滴形成

这次的研究是在TIA-1的氨基酸序列中，探索具有液滴形成功能的最小区域。结果，他们识别出了依赖于温度反复冷凝和熔化的small PLD区域。通过生物化学方法分析ALS变异对smPLD液滴的影响，发现ALS变异P362L和A381T比野生型更能促进液滴的形成。

研究小组为了更详细地调查这些ALS变异的影响，使用结构学的方法分析tia - 1pld分子的动态结构。通过核磁共振的分析发现，通过氨基酸的物理化学性质以5个残基为单位进行协调来确定PLD的动态结构。该结果表明，即使是一个氨基酸变异，根据氨基酸序列的排列方式，对周围的影响也不同。

A381T变异导致的淀粉样纤维不可逆形成可能导致ALS发病​

接着，利用分子动力学模拟比较野生型和P362L的动态结构。结果表明，P362L的变异部位周围容易形成β发卡结构。这种分子β片相互作用的增强表明P362L变异型具有容易形成淀粉样纤维的性质。

关于A381T变异，研究人员制作了两种肽结晶，包括野生型和A381T变异位点，并利用三维电子射线衍射法在原子水平上揭示了这些肽的结晶结构。结果发现，野生型和A381T变型两种肽形成逆平行β片结构。但是，它们的分层构造有很大的差异，野生型形成了三角形的蜂窝构造，而A381T变异型形成了β薄片层层叠叠的层叠构造。A381T变异型形成的高密度冷凝结构是导致液滴形成不可逆的淀粉样纤维的主要原因。研究小组认为，这种结构变化可能导致疾病的发病。

TIA-1的凝缩结构，期待对ALS治疗药物开发做出贡献

TIA-1不仅是SGs的主要构成要素，而且还具有多种生理学功能，因此自SGs发现以来，经过约20年的研究。本次研究从原子层面阐明了疾病相关氨基酸变异如何改变TIA-1的液滴形成功能，并提出了在tia - 1pld液滴内工作的分子间相互作用特性定量化的5个氨基酸模型。由于该模型能够定量地评估氨基酸变异对凝缩体特性的影响，因此可能阐明天然变性蛋白质区域发生的疾病相关氨基酸变异与疾病发病机制之间的关系。研究小组还表示，该研究成果将有助于开发针对TIA-1形成的凝缩结构的渐冻症治疗药物。

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