JMT日本医疗——日本研发出一种数理模型，可以预测尼洛替尼对慢性髓细胞白血病的治疗效果①

点击量：77   日期：2022-10-26 09:48    编辑：JMT日本医疗

日本东京大学于2022年10月14日宣布，成功研发出了能够对每个慢性骨髓性白血病（chronic myeloid leukemia，CML）患者进行早期预测尼洛替尼的治疗效果的数理模型。该研究由该大学生产技术研究所的冈本有司特任研究员（现任京都大学医学研究科特定助教）、梶田真司助教（研究开始时，现在：福井大学学术研究院工学系部门助教）、合原一幸教授（现任东京大学特别教授·名誉教授/东京大学国际高等研究所神经智能国际研究机构副机构长），同大学医科学研究所的东条有伸教授（现任东京医科齿科大学理事·副校长）的研究小组共同参加。研究成果刊登在“npj Systems Biology and Applications”上。

慢性骨髓性白血病是由于作为白细胞、红细胞、血小板等基础的造血干细胞的异常而发病的白血病。由该异常造血干细胞分化而成的白血病细胞（以下简称CML细胞）具有由两个染色体之间的相互转座形成的BCR-ABL1融合基因，该基因产生的酶酪氨酸激酶的异常活化引起CML细胞的无序增殖。目前有一种被称为BCR-ABL1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的有希望的CML治疗药物，通过抑制BCR-ABL1融合基因对酪氨酸激酶的活化，可以大大减少CML细胞。事实上，TKI可以改善许多CML患者的预后，但另一方面也已知其效果存在个体差异。

需要一个可早期预测的数理模型来切换到另一个TKI作为治疗选项

CML的治疗效果使用被称为国际标准（International Scale，IS）值的指标。IS值反映了BCR-ABL1融合基因的表达量，可以通过血液检查进行测定。通过CML治疗，CML细胞的量足够减少，并且当获得深的效果（deep molecular response，DMR）时，IS值也足够小。CML治疗的实际目标可以说是通过引入TKI来达到深远的效果。

目前，给予新诊断的CML患者的TKI包括第一代TKI伊马替尼，以及第二代TKI达沙替尼、尼洛替尼和波斯替尼。在给药中TKI的效果不足的情况下，切换到其他TKI有可能成为治疗选择。因此，需要能够对每个患者早期预测TKI疗法的效果的数理模型。

以末梢血中CML细胞量的时间变化为焦点的模型

本研究小组提出了一个数理模型，可以根据短时间序列数据预测CML患者的尼洛替尼有效性。具体而言，根据尼洛替尼给药开始时和开始后第3、6个月的IS值和外周血中的总白细胞细胞的量，构建了能够推测尼洛替尼给药开始后2年内CML患者是否达到深的奏效的分类方法。成功的关键是聚焦于外周血中CML细胞量的时间变化。

首先，用由4个参数组成的简单常微分方程模型来表示CML细胞和正常白细胞在外周血中的量的时间变化。通过对每个患者改变该参数，可以模拟每个患者的CML细胞和正常白细胞在外周血中的量的时间变化。但是，在一般的血液检查中，不区分CML细胞和正常的白细胞进行测定。因此，开发了根据可测定的IS值和总白细胞的外周血中的量，推定不能直接测定的CML细胞和正常白细胞的外周血中的量的数理模型。

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