JMT日本医疗——IL-34被确定为三阴性乳腺癌新的治疗靶点③

点击量：142   日期：2022-11-01 10:41    编辑：JMT日本医疗

IL-34直接调节M-MDSC和PMN-MDSC之间的平衡

比较了由表达IL-34的4t1细胞形成的肿瘤和由缺失IL-34的4t1细胞形成的肿瘤浸润的免疫细胞的种类和数量，MDSC的浸润率，其中单核细胞MDSC （M-MDSC）和多形态观察到核MDSC （PMN-MDSC）的浸润水平有很大差异。具体而言，与IL-34缺失肿瘤相比，IL-34生成肿瘤的M-MDSC显著增加，PMN-MDSC减少。

为了调查各MDSC浸润率的差异是否由IL34直接造成，在试管内从骨髓诱导MDSC的实验系统中添加IL-34, IL-34诱导骨髓分化M-MDSC, PMN-可以抑制MDSC的分化。也就是说，在肿瘤环境中TNBC细胞产生的IL-34直接调节M-MDSC和PMN-MDSC的平衡。

TNBC的IL-34诱导强烈的免疫抑制和抗癌药抵抗

我们知道M-MDSC不仅自身具有很强的免疫抑制能力，还会吸引其他的免疫抑制细胞，例如调节性T细胞，因此我们分析了IL-34产生或缺失肿瘤中调节性T细胞的浸润水平，在IL-34缺失肿瘤中观察到控制性T细胞浸润的显著减少。近年来，研究发现PMN-MDSC与血管新生之间存在密切关系，比较IL-34产生/缺失肿瘤的肿瘤内血管量，发现IL-34缺失肿瘤的血管浸润率显著提高。肿瘤内的血管在不治疗时向癌细胞运送营养物质，帮助癌细胞成长，而治疗时则提高药物的传递性。因此，将产生IL-34或缺乏IL-34的细胞注入实验小鼠的皮下，给这些小鼠注射抗癌药后，原本抗癌药完全没有效果的IL-34缺失肿瘤的生长明显受到抑制。上述结果表明，TNBC的肿瘤环境中存在经由IL-34-MDSC轴的免疫抑制和化疗抵抗。

IL-34抑制剂可能解除肿瘤内的免疫抑制和化疗抵抗​

另外，将IL-34抑制剂注入由小鼠和患者乳癌组织构筑的类癌组织中，分析浸润肿瘤内的MDSC，发现M-MDSC减少，PMN-MDSC增加。这表明，IL-34靶向治疗有可能解除肿瘤内的免疫抑制和化疗抵抗。

综上所述，IL-34促进TNBC肿瘤生长的机制之一是IL-34自身调节M-MDSC和PMN-MDSC的平衡，从而诱导免疫抑制和化疗抗性。

这项研究表明，TNBC中IL-34通过MDSC导致肿瘤生长和预后不良。因此，以IL-34为靶点的治疗可能改善TNBC患者的预后。研究小组表示：“今后，有可能出现‘TNBC局部IL-34的发现诊断→给予IL-34抑制剂’的新的癌症治疗概念，IL-34抑制剂的开发将得到进展，有望应用于临床。”

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