JMT日本医疗——肝癌的分子分类与治疗药物选择③

点击量：162   日期：2022-11-16 10:12    编辑：JMT日本医疗

首先，R1组（53例）含有较多的胆管分化型肝癌，免疫细胞在肿瘤内浸润较多，是免疫学上HOT的肿瘤（图2）。R2组（100例）是细胞增殖功能高，预后不良的肝癌较多，细胞周期相关及血管新生相关的蛋白质的表达和活性高的肿瘤。作为癌症抑制基因的TP53基因的变异被大量观察，是免疫学也HOT的肿瘤，另外VGFR2和磷酸化VGFR2的表达也有高的倾向（图2）。

并且，R3群（106例）免疫细胞的肿瘤内浸润少的免疫学性COLD的肿瘤[10]大量含有，CTNNB1基因的变异大量被观察到。有趣的是，R3组中含有很多非病毒性肝癌，观察到RTK/RAS/MAPK信号传导途径、TSC/mTOR信号传导途径以及激素相关蛋白和磷酸化蛋白的高表达（图2）。

3组肿瘤内免疫、血管新生相关等功能蛋白的表达和活性图

红色表示高表达或活化，蓝色表示低表达或低活性。

（上段）在免疫相关表达中，R1组和R2组高表达。

（中段）在血管新生中，R2组的活性化高。

（下段）按功能分子、信号分类，R3组中RTK、RAS/MAPK、TSC/mTOR信号被激活。

其次，对这三个分子分类群的每一个，尝试了最佳的药剂治疗的选择。因为R1群是免疫学上HOT的肿瘤，所以免疫检查点抑制剂是首选。R2群，除了免疫检查点抑制剂以外，推荐用对有血管新生阻碍作用的药剂，VEGF阻碍抗体或VEGFR2有强阻碍作用的MKI治疗。

而且，免疫性COLD的R3群，由于TSC/mTOR以及RTK和RAS/MAPK信号传导路径活性化，因此推荐mTOR抑制剂或RTK抑制剂，或者对它们具有强抑制作用的MKI。

实际上，在20种肝癌细胞株中，收集了同样的RPPA法的蛋白质表达信息、基因变异信息、以及各种分子靶标的敏感性（增殖抑制效果）的信息，证明了属于R3组的肝癌细胞株对mTOR抑制剂的敏感性高（图3）。

mTOR相关蛋白在肝癌细胞株的表达及mTOR抑制剂的敏感性​图

（左）20种肝癌细胞株中TSC/mTOR相关蛋白的表达和CTNNB1基因的变异。

（右）mTOR抑制剂的浓度与细胞增殖抑制效果之间的关系图。发现属于R3组的SNU398细胞株（蓝线）对mTOR抑制剂的敏感性高。

今后展望

根据本研究，可以进行基于肝癌的功能性蛋白质的分子分类。对于高度进展的肝癌和复发性肝癌，开发了免疫疗法和分子靶向药等各种各样的治疗药，根据这次的分类可以适当选择治疗药。

同时，通过更加详细地解析成为这些治疗目标的功能性蛋白质信息，也能期待对肝癌的新的治疗药的开发贡献。

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