JMT日本医疗——通过对包括东亚人在内的大规模基因组分析，确定了类风湿性关节炎的发病风险变异②

点击量：77   日期：2022-11-22 09:05    编辑：JMT日本医疗

LEF1基因座中的风险变异，最高精度映射

此外，国际共同研究小组使用近似贝叶斯因子详细映射检测到的风险变异的定位。于是，正如预想的那样，与单一人种集团中的GWAS相比，在多人种集团中的GWAS中，得到了更高精度的映射结果。本次研究总体成功鉴定出事后概率超过50%的35个风险变异。在LEF1基因座上鉴定到最高精度的映射风险突变。LEF1基因变异位于CD4阳性T细胞的基因表达控制区，这表明CD4阳性T细胞的基因表达控制异常与发病风险有关。高精度地映射风险变异的定位在变异的功能分析实验中是重要的信息，因此研究成果被认为会加速关节风湿病的病情阐明。

根据PADI4基因座的风险变异、剪接异形的评价有意思的见解

以阐明风险变异引起的分子机制为目标，在PADI4基因座的风险变异中得到了有趣的见解。类风湿性关节炎最具特征的免疫异常是自身抗体对细胞磷化蛋白的存在。PADI4基因是编码负责细胞磷化的酶的非常重要的基因。与英国项目BLUEPRINT数据库的整合分析表明，PADI4基因突变可能参与嗜中性粒细胞中PADI4基因的剪接。然而，PADI4剪接异形体的整体图象尚不清楚，无法阐明详细的分子机制。因此，使用长读序列的技术，确认PADI4基因的转录产物的全长序列，确定在酶活性中缺乏重要部分的新的非功能性接头同构。

接着，使用来自105名日本人集团的健康者的RNA序列数据，分别定量评价PADI4同位素形式。于是，发现风险等位基因与非功能性等位基因的表达量减少、功能性等位基因的表达量增加、总等位基因的总表达量减少有关。也就是说，对每个同源异形体的详细定量评估表明，风险等位基因增强了PADI4基因的功能。这一结果说明了阐明PADI4基因新的遗传机制，并利用长读序列在风险基因座上彻底调查剪接异形的重要性。

可以观察到与东亚人集团的PRS、欧美人集团相同程度的预测精度

最后，为了通过本次研究成果验证各人种群体的发病风险可预测到何种程度，计算了多学科风险评分（PRS）。PRS是根据GWAS的结果和个人基因变异信息来估计发病风险的指标，在其他疾病中正在显示在临床现场的实用性。过去，在很多研究中，东亚人集团的PRS预测精度往往比欧美人集团低，但这次东亚人集团和欧美人集团观察到了相同程度的PRS预测精度。可以认为，这是因为成功收集了生物银行项目等以日本人集团为中心的东亚人集团的样品。

另外，在该PRS计算中，不使用对发病风险产生强烈影响的HLA基因变异的信息。今后，通过添加HLA基因变异的信息，预测精度会进一步提高。

研究小组们认为，本研究结果将阐明关节风湿病发病的生物学机制，为基因组创药做出贡献。由于研究结果将在公共数据库中全部公开，因此可以期待今后在世界范围内得到活用，促进多方面的研究活动，PRS的发病预测精度与东亚人集团和欧美人集团相同从结果来看，可以期待加速在日本实现基因组医疗的讨论

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