JMT日本医疗——日本大学阐明神经肽衍生物经鼻给药可以高效到达脑部及转移中枢的机制①

点击量：50   日期：2022-11-29 11:21    编辑：JMT日本医疗

“PAS-CPP-GLP-2”经鼻给药后，通过什么途径到达作用部位？

日本东京理科大学于是11月14日宣布，经鼻给予神经肽衍生物“PAS-CPP-GLP-2”后，从鼻腔通过三叉神经转接神经细胞，有效地转移到中枢神经。该研究由同大药学部生命创药科学科的山下亲正教授、秋田智后讲师等研究小组进行。研究成果在《Journal of Controlled Release》上在线刊登。

忧郁症等中枢神经系统疾病大多是需要安美特医学的疾病。为了开发有效的治疗药物，为了回避BBB，将药剂可靠地送到作为作用部位的中枢神经的DDS，经鼻给药受到关注，过去数十年持续研究。但是，通过经鼻给药对中枢神经的DDS技术至今尚未得到实用化。其主要原因是，在以往的研究中，着眼于通过嗅上皮的嗅球的路径，该嗅上皮的嗅球仅为人类鼻粘膜结构的2%。

因此，研究小组着眼于占鼻粘膜结构98%的“经由呼吸上皮的路径”。但是，在神经细胞中存在轴突运输非常缓慢的问题，另外，由于三叉神经周围存在很多毛细血管，因此存在药剂进入血管向全身输送的问题。

研究小组通过在存在抗抑郁作用的葡聚糖样肽（GLP-2）中附加功能性序列（膜透过性促进序列CPP、端粒体脱出促进序列PAS），清除这些课题，从鼻腔高效地导入呼吸上皮的三叉神经创制了一种新的神经肽衍生物“PAS-CPP-GLP-2”，其将神经细胞转移至作用部位并转移到中枢。据报道，经鼻给药PAS-CPP-GLP-2时，以与脑室内给药相同的剂量发挥抗抑郁作用。因此，研究小组这次为了阐明这种高药理效果背景下的机制，详细调查了该神经肽衍生物通过什么样的途径到达作用部位。

IN给药不分布于血管周围腔，提示与不通过脑脊液的路径有关

首先，将PAS-CPP-GLP-2（以下称为GLP-2衍生物）在小鼠脑室内（intracerebroventricular，ICV）给药或经鼻（intranasal，IN）给药，用ELISA法定量向脑整体的转移量。于是，在IN给药的情况下为检测极限以下，而在ICV给药中在脑内检测出大量的GLP-2衍生物。

在以前的研究中，IN给药的GLP-2衍生物在与ICV给药相同的剂量下显示出抗抑郁作用。因此，在IN给药中，尽管脑内移行量少，但为了明确与ICV给药相同剂量下产生药理效果的理由，着眼于各给药的中枢移行路径的不同。

因为脑室内充满了脑脊液，所以在给予ICV的情况下，药剂首先在脑脊液中扩散。另外，IN给药时，也从嗅上皮细胞的细胞间隙向脑脊液扩散。然后，测定脑脊液中的GLP-2衍生物浓度。给药5分钟后，ICV给药组在脑脊液中检测到GLP-2衍生物，但在IN给药组中未检测到。另外，给药20分钟后，ICV给药组、IN给药组均未检测出GLP-2衍生物。

脑脊液也经常流入血管周围腔（包围毛细血管外侧的空间）。因此，进一步调查了海马血管周围腔中的GLP-2衍生物分布。于是，ICV给药组中，特别多的GLP-2衍生物分布在血管周围腔。由此表明，ICV给药时，扩散到脑脊液中的GLP-2衍生物向血管周围腔转移​。另一方面，IN给药组不分布于血管周围腔。由此表明，IN给药中，与不通过脑脊液的路径有关。

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