JMT日本医疗——通过国际基因组分析阐明类风湿关节炎的遗传背景③

点击量：184   日期：2022-12-02 10:40    编辑：JMT日本医疗

以阐明风险变异引起的分子机制为目标，在PADI4基因座的风险变异中得到了有趣的见解。类风湿关节炎最具特征的免疫异常是对细胞磷化的蛋白质的自身抗体的存在。PADI4基因是编码承担细胞磷化的酶的非常重要的基因。与英国项目BLUEPRINT数据库的集成分析显示，PADI4基因突变可能与嗜中性粒细胞中PADI4基因的剪接有关​。但是，PADI4接头异形的整体情况不明，无法阐明详细的分子机制。因此，使用长读序列的技术，确认了PADI4基因的转录产物的全长排列，确定了缺乏对酶活性重要的部分的新的非功能性接头同构（图3a）。

其次，使用来自105名日本人集团的健康者的RNA序列数据，分别定量评价了PADI4同位素形式。结果发现，风险等位基因与非功能性等位基因表达量减少、功能性等位基因表达量增加、总等位基因表达量减少有关（图3b）。也就是说，通过对每个同源异形的详细定量评价，风险对立基因可以使PADI4基因的功能亢进。这一结果表明，阐明PADI4基因新的遗传机制，使用长读序列，在风险基因座上彻底调查剪接异形的重要性。

图3 PADI4基因鉴定的多种同源异形

a）新确定的非功能性同构（红）和功能性同构（蓝）的结构。

b）通过线性回归分析评估风险等位基因（esv3585367-A）的个数与新鉴定的非功能性同源异形体的表达量（红）、功能性同源异形体的表达量（蓝）、总同源异形体的总表达量（绿）之间的关系。表达量通过含有大量嗜中性粒细胞的全血RNA序列求得。风险等位基因与非功能等位基因表达量减少、功能等位基因表达量增加、总等位基因表达量减少有关。

最后，为了通过本次的研究成果验证各人种集团的发病风险在多大程度上可以预测，计算了聚类风险评分（PRS）[14]。PRS是以GWAS的结果和个人的基因变异信息为基础推定发病风险的指标，在其他疾病中正在显示在临床现场的实用性。过去，在很多研究中，东亚人集团的PRS预测精度往往比欧美人集团低，但这次东亚人集团和欧美人集团观察到了相同程度的PRS预测精度（图4）。这可以认为是因为成功收集了以生物银行项目等日本人集团为中心的东亚人集团的样品。

另外，在该PRS计算中，没有使用对发病风险产生强烈影响的HLA基因[15]变异的信息。今后，通过加入HLA基因变异的信息，预测精度会进一步提高。

图4 Polyjenic Riss Score（PRS）的欧美人集团和东亚人集团的比较

a）将欧美人群体和东亚人群体的PRS分布分为患者群、健康群。

b）用AUC（Area Under the Curve）在欧美人集团、东亚人集团的各霍特对PRS的预测精度进行了评价和比较。AUC被用作分类法中精度的指标。取0.5～1的值，意味着1的精度最高。Wilcoxon检验证实没有显著差异。

今后展望

本研究结果将阐明与类风湿关节炎发病相关的生物学机制，为基因组创药做出贡献。本研究结果将在公共数据库中全部公开，今后有望在世界范围内得到活用，促进多方面的研究活动。

而且，从PRS的发病预测精度与东亚人集团和欧美人集团相同的结果来看，有望加速在日本实现基因组医疗的讨论。

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