JMT日本医疗——酒精依赖症药物双硫仑能抑制肾脏病恶化①

点击量：51   日期：2022-12-12 09:19    编辑：JMT日本医疗

作为抗GBM抗体型肾炎的原因的巨噬细胞的控制法，着眼于FROUNT

日本东京理科大学于2022年11月21日宣布，新发现了现有的酒精依赖症治疗药双硫仑能够抑制肾脏病的恶化。该研究由同大生命医科学研究所的寺岛裕也讲师、松岛纲治教授、药学部的牧野宏章助教（现武藏野大学药学部）、高桥秀依教授、日本医科大学解析人体病理学的远田悦子助教、清水章教授等研究小组进行。研究成果在线刊登在《Kidney International》上。

巨噬细胞感知生物体的异常，释放炎症性细胞因子和趋化因子，在用于生物体防御的炎症·免疫应答中发挥着中心作用。如果巨噬细胞过度工作，有时会引起组织伤害，导致炎症的慢性化。在抗GBM抗体型肾炎中，由于肾脏对肾小球基底膜（GBM）的抗体，在肾小球中聚集巨噬细胞，活性化释放的细胞因子或趋化因子引起肾小球无法控制的炎症，表现出被称为半月体的特征性形态。产生半月体的肾小球不能发挥本来的功能，如果涉及到整个肾脏的肾小球，就会陷入肾功能的废弃（末期肾功能不全​），需要人工透析和肾移植。在治疗中，为了抑制免疫应答，使用类固醇药、免疫抑制药及血浆交换疗法，但治疗效果有限，很多病例都达到了末期肾功能衰竭。另外，伴随治疗的感染症等的副作用也成为问题。

本次研究着眼于研究组2005年发现的控制巨噬细胞游走的分子FROUNT，作为控制抗GBM抗体型肾球肾炎成因的巨噬细胞的方法。巨噬细胞在炎症时从血液中分化出被动员到炎症局部的单细胞。FROUNT通过作用于单细胞、巨噬细胞等白细胞在体内游走时作为标记的趋化因子的受体CCR2和CCR5，来控制单细胞、巨噬细胞的游走活性。研究小组发现，在2020年，现有的酒精依赖症治疗药物双硫仑具有FROUNT抑制活性，并报道了该双硫仑通过调节起到促进癌症作用的巨噬细胞来抑制癌症。

对大鼠模型给予双硫仑，通过FROUNT抑制半月体形成和尿中白蛋白值上升

本次研究探讨了具有FROUNT抑制活性的双硫仑对抗GBM抗体型肾小球肾炎的治疗效果。为了验证双硫仑在抗GBM抗体型肾炎中的效果，使用了对大鼠投用抗GBM抗体诱导肾炎的模型。在该模型中，与人的抗GBM抗体型肾小球肾炎同样，在肾小球体上形成半月体，作为肾小球体伤害的结果，尿中白蛋白值上升。发现以相当于临床用量的剂量给予双硫仑时，能够抑制半月体的形成和尿中白蛋白值的上升。肾炎被诱导后，在丝球体中观察到巨噬细胞、接着观察到淋巴细胞的聚集，但通过给予双硫仑，从早期开始巨噬细胞的浸润被抑制，之后的淋巴细胞浸润也被抑制。此外，研究人员发现FROUNT抑制活性高于双硫仑的衍生物DSF-41以更少的给药量显示出同等的肾炎抑制效果。虽然除FROUNT以外还报道了不同的靶点，但这些结果表明发现的肾炎抑制作用是通过FROUNT的抑制。

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