JMT日本医疗——阐明了免疫抑制剂的新机制②

点击量：123   日期：2022-12-22 10:35    编辑：JMT日本医疗

本研究从另一个氨基酸的阻碍丝氨酸的代谢的化合物的探索研究开始了。丝氨酸是甲基的供给源，是DNA的原料核酸和细胞膜的构成分子脂质等的合成原料。因此，在癌细胞的增殖和转移中，丝氨酸的代谢很重要，如果有阻碍丝氨酸代谢的化合物，就会成为开发新抗癌剂的线索。因此，使用真核模型生物的分裂酵母，探索了仅在将丝氨酸作为唯一的氮源添加到培养基中时（以后称为丝氨酸培养基）抑制细胞增殖的化合物，得到了免疫抑制剂FK506作为热门化合物。FK506与FKBP12结合发挥作用，因此试验了与FKBP12结合的其他免疫抑制剂、增殖抑制剂拉帕霉素和不显示药理活性的FKBP12的抑制剂SLF，结果均在丝氨酸培养基中抑制了分裂酵母的增殖。另外，当编码FKBP12的基因被破坏时，正如期待的那样，显示出与FKBP12抑制剂处理同等的效果，因此分裂酵母利用丝氨酸需要FKBP12。

为了明确在FKBP12下游工作的分子，进行了同时检测细胞内代谢物的代谢组分析，使用基因破坏株和基因表达降低株进行了遗传学筛选。结果表明，FKBP12的抑制剂会改变细胞内苏氨酸的蓄积量，编码苏氨酸脱氨酶的tda1基因的表达抑制会抑制丝氨酸培养基中细胞增殖，Tda1蛋白可能是FKBP12调节的对象。Tda1是在异亮氨酸的生物合成路径中首先起作用的酶，如果强力抑制tda1基因的表达，就不能合成异亮氨酸，即使是通常的培养基，如果没有异亮氨酸，细胞也不能增殖。但是，即使抑制tda1基因的表达，通过FKBP12的敲除和FKBP12抑制剂的处理，细胞增殖抑制也变得不常见，敲除FKBP12的细胞中Tda1的酶活性上升，FKBP12抑制了Tda1的酶活性。

Tda1以苏氨酸为底物α-合成酮丁酸，它成为异亮氨酸合成的底物。迄今为止，已知异亮氨酸对Tda1蛋白质的活性进行反馈抑制，以及与异亮氨酸相似的氨基酸缬氨酸解除该反馈抑制，但本研究表明Tda1还被FKBP12制动。刹车的生理意义至今还不清楚，但是异亮氨酸在细胞内过剩存在对细胞来说可能是不方便的。另外，在其他真菌类中，苏氨酸脱氨酶也通过FKBP12进行了同样的功能抑制。通过阐明这些，人类不存在的Tda1可以成为特异性地抑制真菌增殖​的新的治疗药目标。

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