JMT日本医疗——阐明了免疫抑制剂的新机制①

点击量：150   日期：2022-12-22 10:29    编辑：JMT日本医疗

发布要点

找到了免疫抑制剂的新的生物活性，明确了其作用机制。

研究人员发现真菌中免疫抑制剂的靶分子FKBP12蛋白对异亮氨酸的生物合成酶起到了抑制作用。

详细阐明异亮氨酸生物合成酶的新调控机制，有望为抗真菌剂的开发做出贡献。

发布概述

放线菌产生的他克莫司（FK506）和拉帕霉素作为免疫抑制剂和难治性淋巴管疾病治疗药被利用，它们与细胞内的蛋白质FKBP12结合发挥作用。FKBP12被广泛保存在真核生物中，但其在细胞内的本来功能不太清楚。东京大学研究生院农学生命科学研究科的佐佐木舞雪研究生（研究当时）、西村慎一讲师、吉田稔教授等人与理化学研究所、京都大学共同进行了研究，在分裂酵母中，FKBP12抑制了催化作为氨基酸一种的苏氨酸脱氨基化的Tda1蛋白质的功能由此明确了抑制异亮氨酸的生物合成。已知异亮氨酸的生物合成途径受各种因素的控制，但FKBP12的抑制至今仍不为人所知。这一发现表明FKBP12具有控制异亮氨酸生物合成酶活性的作用，同时人类没有对真菌重要的异亮氨酸生物合成途径，因此也有望开发出新的抗真菌剂。本研究成果于2022年12月6日（美国东部标准时间）在美国科学杂志《iScience》在线版上刊登了正式版。

发布内容

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图1:异亮氨酸的生物合成途径。以苏氨酸为起始原料合成苏氨酸，最初起作用的酶苏氨酸脱氨酶Tda1受到最终产物异亮氨酸的反馈抑制（红）。在这项研究中，研究人员发现Tda1进一步被FKBP12抑制（橙色）

图2:苏氨酸脱氨酶Tda1的功能调控。苏氨酸脱氨酶Tda1由催化剂结构域（灰色）和控制结构域（绿色）构成，催化剂结构域承担苏氨酸和丝氨酸的脱氨基反应。异亮氨酸和缬氨酸与控制域结合，抑制或促进催化剂活性。FKBP12（橙）是本研究新发现的抑制因子。其阻碍样式尚未阐明，是今后的研究课题。

FKBP12是从人到微生物广泛保存在真核生物中的蛋白质，是催化蛋白质肽键异构化的酶。作为免疫抑制剂的FK506和拉帕霉素与FKBP12结合，其复合体再分别与钙蛋白和mTOR复合体结合，阻碍它们的功能，抑制免疫反应和细胞增殖。可以想象FKBP12是细胞内丰富存在的蛋白质之一，担负着重要的细胞功能，但即使敲除也几乎看不到效果，因此对其功能了解的很少。本研究明确了FKBP12对在异亮氨酸生物合成途径中最先起作用的酶苏氨酸脱氨酶Tda1（图1、图2）进行制动，从而抑制异亮氨酸的生物合成。

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