JMT日本医疗——免疫抑制剂的新作用机制FKBP12抑制异亮氨酸的生物合成

点击量：55   日期：2022-12-27 10:20    编辑：JMT日本医疗

日本东京大学于2022年12月14日宣布，与免疫抑制剂的结合分子FKBP12在分裂酵母中抑制了催化氨基酸的一种苏氨酸脱氨基化的Tda1蛋白质的功能，从而抑制异亮氨酸的生物合成。该研究由同大研究生院农学生命科学研究科的佐佐木舞雪研究生（研究当时）、西村慎一讲师、吉田稔教授、理化学研究所、京都大学等研究小组进行。研究成果在“iScience”上在线刊登。

FKBP12是从人到微生物广泛保存在真核生物中的蛋白质，是催化蛋白质的肽键异构化的酶。作为免疫抑制剂的FK506和拉帕霉素与FKBP12结合，其复合体进一步分别与降钙素和mTOR复合体结合，从而抑制它们的功能，抑制免疫反应和细胞增殖。可以想象FKBP12是细胞内丰富存在的蛋白质之一，担负着重要的细胞功能，但即使敲除也几乎看不到效果，因此对其功能的理解极少。

通过对阻碍丝氨酸代谢的化合物的探索研究，发现在分裂酵母中FKBP12对丝氨酸代谢是必须的

本次研究小组表明，FKBP12对在异亮氨酸生物合成途径中最先起作用的酶苏氨酸脱氨酶Tda1进行制动，从而抑制异亮氨酸的生物合成。研究从另一种抑制氨基酸丝氨酸代谢的化合物的探索研究开始。丝氨酸是甲基的供给源，是作为DNA的原料的核酸和作为细胞膜的构成分子的脂质等的合成原料。因此，对于癌细胞的增殖和转移，丝氨酸的代谢很重要，如果有阻碍丝氨酸代谢的化合物，就会成为开发新抗癌剂的线索。因此，使用作为真核模型生物的分裂酵母，探索仅在将丝氨酸作为唯一的氮源添加到培养基中（丝氨酸培养基）时抑制细胞增殖的化合物，结果得到作为免疫抑制剂的FK506作为命中化合物。FK506与FKBP12结合发挥作用，因此，对与FKBP12结合的其他免疫抑制剂、增殖抑制剂拉帕霉素、不显示药理活性的FKBP12的抑制剂SLF进行试验，结果均在丝氨酸培养基中抑制了分裂酵母的增殖。另外，当编码FKBP12的基因被破坏时，如期待的那样显示出与FKBP12抑制剂处理同等的效果，因此分裂酵母利用丝氨酸需要FKBP12。

FKBP12抑制Tda1的酶活性，阻止细胞增殖所需的异亮氨酸合成

为了明确在FKBP12下游工作的分子，进行同时检测细胞内的代谢物的代谢组分析，使用基因破坏株和基因表达降低株进行遗传学筛选。结果表明，FKBP12的抑制剂改变了细胞内苏氨酸的蓄积量，编码苏氨酸脱氨酶的tda1基因的表达抑制在丝氨酸培养基中特别抑制了细胞增殖，表明Tda1蛋白可能是FKBP12调节的对象。Tda1是在异亮氨酸的生物合成路径中首先起作用的酶，如果强力抑制tda1基因的表达，则不能合成异亮氨酸，即使在通常的培养基中，如果没有异亮氨酸，细胞也不能增殖。然而，即使抑制了tda1基因的表达，与FKBP12的敲除或FKBP12抑制剂的处理相比也看不到细胞增殖抑制，敲除了FKBP12的细胞中Tda1的酶活性上升，显示FKBP12抑制了Tda1的酶活性。

Tda1以苏氨酸为底物α-合成酮丁酸，其成为异亮氨酸合成的底物。迄今为止，已知异亮氨酸能反馈抑制Tda1蛋白的活性，以及与异亮氨酸相似的氨基酸缬氨酸能解除该反馈抑制，但本次研究表明Tda1还被FKBP12制动。刹车的生理意义至今还不清楚，但据说异亮氨酸在细胞内过剩存在对细胞来说可能是不方便的。研究小组表示：“在其他真菌类中，苏氨酸脱氨酶也通过FKBP12进行了同样的功能抑制。通过阐明这些，可以期待人体中不存在的Tda1成为特异性抑制真菌增殖的新的治疗药靶点。”

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