JMT日本医疗——日本阐明白血病的癌基因MLL-AF4的表达控制机制

点击量：197   日期：2022-12-27 10:51    编辑：JMT日本医疗

日本国立癌症研究中心于2022年12月13日宣布，发现了由引起恶性度高的白血病的MLL-AF4基因产生RNA，最终抑制蛋白质产生过程的机制。该研究是由公益财团法人庄内地区产业振兴中心/国立癌症研究中心·鹤冈合作研究据点癌症代谢综合征研究室的横山明彦小组组长、奥田博史研究员（现：横滨市立大学研究生院医学研究科免疫学）等研究小组进行的。研究成果刊登在“Nature Communications”上。

白血病是年轻人中最常见的癌症，现行的治疗方法有很难治愈的预后不良类型。染色体转座形成的MLL和AF4基因的融合基因产物起着非常强的致癌驱动器的作用，从婴儿阶段引起预后不良的白血病。由于表达MLL-AF4的白血病不伴随太多的附加变异，因此MLL-AF4被认为是具有单独引起白血病的潜力的致癌驱动器。但是，不知道为什么用老鼠制作病态模型非常困难，所以创药研究并没有像想象的那样进行。

氨基酸序列不变，不受RNA抑制的改变MLL-AF4，成功构建白血病引起小鼠

研究小组建立了MLL-AF4为了受到某种抑制性的控制，即使将该基因导入小鼠造血细胞也不会引起白血病的假说，探索了MLL-AF4的基因被转录，在作为蛋白质表达的过程中受到怎样的控制。

结果发现MLL-AF4在RNA阶段受到RNA结合蛋白（如KHDRBS和IGF2BP2）的抑制控制，不能在小鼠中构建骨髓白血病模型，因为它们不作为功能蛋白表达。对MLL-AF4进行操作，氨基酸序列不变，不受RNA结合蛋白控制的修饰MLL-AF4使小鼠造血细胞癌变，在生物体内引起白血病。

人类MLL-AF4白血病，由于回避RNA结合蛋白的抑制控制而导致致癌的可能性

进一步分析了抑制控制的机制，结果发现MLL-AF4的RNA在用核糖体翻译时，通过被称为核糖体跟踪的机制妨碍翻译。这种抑制控制仅发生在人的AF4基因上，而不发生在小鼠的Af4基因上。另外，与AF4结构相似的家族基因AF5Q31中没有这些RNA结合蛋白识别的基因序列，因此不受这种抑制控制。因此，认为只有人的MLL-AF4特别受到RNA结合蛋白的核糖体跟踪控制，在人中发现的MLL-AF4白血病细胞由于某种原因避免了该抑制控制机制，因此起到了致癌驱动器的作用。LL-AF4与其他MLL融合基因不同，与急性骨髓白血病相比，在婴儿中引起淋巴性白血病的倾向更强。

期待研发使MLL-AF4失活的新分子靶向疗法

根据这些结果，在成为骨髓性白血病的发生母地（发生基因变异的地方）的细胞中，MLL-AF4受到强烈的抑制控制，因此预计不能引起骨髓性白血病。另一方面，人类细胞已经具备能够强烈抑制AF4基因作用的机制，这一事实在治疗药物的开发中成为重要的见解。今后，如果使用药剂等，在淋巴性白血病细胞中也能诱导这样的抑制控制，则有望开发选择性地阻碍MLL-AF4的作用的优良治疗方法。

另外，此次在世界上首次建立了使用逆转录病毒简单地使MLL-AF4白血病发病的动物模型。LL-AF4是MLL转座白血病中频率最高的融合基因，该MLL-AF4引起的小鼠病情模型有望对今后进行制药研究有所帮助。

此次得到的结果给出了关于MLL-AF4的一个白血病的发生母地的暗示。认为在MLL-AF4的发生母细胞中不会发生RNA结合蛋白的抑制控制，预计这可能是MLL-AF4选择性地发病淋巴性白血病的原因。另外，由RNA结合蛋白引起的抑制控制的组织特异性发生被认为是由于RNA结合蛋白的表达模式的不同，但通过利用药剂调节RNA结合蛋白的表达，有可能导致使MLL-AF4失活的新的分子靶向疗法的开发。

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