JMT日本医疗——日本阐明遗传性神经变性疾病的原因蛋白质诱导小胞体的应激机制

点击量：72   日期：2022-12-27 10:59    编辑：JMT日本医疗

日本京都大学于2022年12月13日宣布，导致运动神经变性疾病的蛋白质揭示了诱导小胞体应激和细胞死亡的分子机制。该研究由该大学研究生院理学研究科的森和俊教授、齐藤峻介教务辅佐员等研究小组进行。研究成果在《eLife》上在线刊登。

在合成了约三分之一总蛋白质的小胞体中，使用分子伴侣或酶进行蛋白质的严密的品质管理，但有时在该系统中产生裂痕，在小胞体内蓄积结构异常的蛋白质。当陷入这样的小胞体应激状态时，细胞激活小胞体应激应答，尝试改善小胞体内的环境。尽管如此，在处理不充分、小胞体应激状态持续的情况下，有时细胞的功能受到损害，诱导细胞死亡。

迄今为止的研究表明，小胞体应激与各种神经变性疾病有关，但对两者的因果关系存在意见分歧。这是因为在许多情况下，结构异常蛋白会在细胞外或细胞质中积累。如果能够明确在已知结构异常蛋白质蓄积在小胞体中神经变性疾病中发生了什么，则可能成为理解神经变性疾病通过小胞体应激发病的机制的线索，由此开始了研究。

Seipinopathy、小胞体中无糖链变异Seipin形成凝集体＜Ca离子浓度降低＜细胞死亡

在本次研究中，着眼于作为遗传性运动神经变性疾病Seipinopathy的原因而广为人知的、存在于小胞体中的糖蛋白Seipin的无糖链型变异体（non-glycosylated Seipin:ngSeipin）。通过使用转基因小鼠的分析，已经明确ngSeipin在神经细胞中产生小胞体应激，但其分子机制不明。

这次，对表达了ngSeipin的细胞的小胞体进行了详细的分析，结果发现本来应该在细胞内呈网眼状缠绕的小胞体显著变形，成为大膨胀的状态，与此同时，本来应该在小胞体内部以高浓度存在的钙离子的浓度减少。更详细地分析的结果是，ngSeipin在小胞体中形成聚集体，其原因是小胞体变形，并且钙离子泵SERCA2b被卷入该块中而被失活，其结果是小胞体内钙离子浓度减少。据说小胞体内的芍药的功能需要钙离子，通过ngSeipin的表达，小胞体应激，甚至细胞死亡被诱导的结构被阐明了。并且，发现通过增加细胞内存在的SERCA2b的量，提高小胞体内的钙离子的浓度，能够减轻由ngSeipin引起的小胞体应激和细胞死亡。

期待作为理解发病机制的关键

本次研究结果首次表明，由ngSeipin引起的小胞体内钙离子浓度的减少是ngSeipin表达细胞中小胞体应激的发生原因。​期望该分子机制是理解Seipinpathy的发病机制的关键。研究小组表示：“今后打算用小鼠继续调查由ngSeipin引起的小胞体内钙离子浓度的减少，与此同时，ALS等其他运动神经变性疾病中是否也与小胞体内钙离子浓度的减少有关，也想迈出使用iPS细胞的新的一步。”

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