JMT日本医疗——日本明确了癫痫发病机制的一端、驱动蛋白分子马达的基因变异①

点击量：87   日期：2022-12-28 09:53    编辑：JMT日本医疗

分析驱动蛋白超家族“KIF4”与不明点较多的癫痫机制的关联

日本东京大学于2022年12月9日发表声明称，由于驱动蛋白分子马达KIF4的变异会抑制结合蛋白PARP1的活性，因此会引起海马神经细胞中树突分枝的异常增加、细胞内Cl-离子动态的障碍等，使小鼠容易患癫痫。该研究由该研究生院医学系研究科的广川信隆特任研究员、Wan Yuansong特聘研究员等研究小组进行。研究成果刊登在《Journal of Cell Biology》上。

癫痫是最常见的神经疾病之一，据说在日本大约有100万人（发病率在1000人中有8人左右），在全世界大约有5000万人患病。已知癫痫的发病有神经形态异常、细胞内外的矿物质动态异常、外伤、药的副作用等各种各样的因素，但关于其发病机制的详细情况仍有很多不明之处。

肌动蛋白超家族蛋白（KIFs）是负责细胞内物质运输的分子马达，是通过控制功能分子的定位和活性来维持细胞生命和功能的重要蛋白质组。到目前为止，已经显示出很多KIFs在脑的高级功能和个体的发生中具有很大的作用，但是关于存在于X染色体中，在神经系统中大量表达的“KIF4”的作用还没有进行太多的研究。

制作并分析从小儿癫痫患者中鉴定出的具有Kif4变异的模型小鼠​

研究小组关注KIF4，从小儿癫痫患者中鉴定了KIF4的第728个氨基酸精氨酸变异为谷氨酰胺的错义变异（p.R728Q）。因此，通过基因操作制作了与患者具有相同Kif4变异的小鼠并进行了行为分析，结果发现幼年小鼠发育迟缓。成体的Kif4变异小鼠表现出过度活动的倾向和记忆·学习能力下降。另外，腹腔内注射戊烯四唑化合物（PTZ）进行脑波测定时，观察到Kif4变异小鼠在低浓度下发生癫痫发作的情况。根据这些结果，判断Kif4变异小鼠可以作为与患者具有相同表现型的模型小鼠进行研究。

与KIF4·R728Q变异＜PARP1强结合＜PARP1的活性降低＜TrkB下游的信号变化

研究小组的先行研究表明，KIF4与定位于核并在细胞死亡及基因表达中发挥重要作用的PARP1结合，对神经细胞的活动依赖性进行生、死的控制，但BioID法及免疫沉降法的实验结果表明，KIF4与PARP1的结合因R728Q变异而异常强。进而，从小鼠的胎儿开始建立海马的初代培养神经细胞，免疫细胞化学性地评价PARP1的酶产物PAR的量，发现在变异型中有显著的降低，由此可知PARP1的酶活性被KIF4的变异强烈抑制。结果Kif4变异神经细胞存活率下降。另外，先前的研究表明，PARP1的活性变化引起细胞的蛋白质组谱的变化。因此，研究小组提取了Kif4变异小鼠脑组织及原代培养神经细胞的蛋白质，用免疫诺克洛特法调查了与癫痫相关的各种蛋白质的表达量，发现Kif4变异引起神经营养因子受体TrkB的增加及TrkB下游的一系列信号变化。特别是作为TrkB下游因子之一的KCC2的降低是显著的，这表明通过KIF4的PARP1调节这些功能蛋白的表达量与癫痫的病理有关。

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