JMT日本医疗——日本明确了癫痫发病机制的一端、驱动蛋白分子马达的基因变异②

点击量：150   日期：2022-12-28 10:00    编辑：JMT日本医疗

TrkB-KCC2信号转导丢失，神经细胞树突异常分支

其次，由于TrkB的信号传导在神经细胞的形态中起着重要的作用，因此用半超高分辨率激光显微镜观察海马的初代培养细胞，发现在变异型KIF4初代培养细胞中树突的分枝异常增加以及幼弱的刺蛋白增加。另外，在野生型的初代培养细胞中导入变异Kif4基因或添加PARP1的抑制剂DHIQ时，显示出与变异型相同的表现型。因此，为了确认KIF4通过PARP1-TrkB控制神经细胞的形态，在DHIQ处理后分枝异常增加的野生型神经细胞中添加TrkB的抑制剂ANA12及PARP1酶的底物NAD+时，树状突起数减少到与野生型相同的水平，刺蛋白也成熟化。另一方面，通过向变异型KIF4原代培养细胞中强制表达PARP1或添加ANA12或NAD+，也发现恢复到与野生型相同的水平。在该条件下评价功能蛋白的表达量，结果通过添加NAD+，变异型KIF4初代培养细胞中TrkB及KCC2的表达量恢复正常。因此，KIF 4通过控制通过PARP1活性的TrkB-KCC 2信号传导来控制神经细胞的形态形成。分子马达KIF4参与该信号传输的控制，这是世界上首份报告。

KCC2通过Cl-的运输与癫痫的发病有关，因此，使用Cl-传感器荧光蛋白进行了初代培养细胞的成像，结果变异型KIF4神经细胞的细胞内的氯化物浓度高，但由于NAD+的添加而降低。因此，为了研究NAD+作为抗癫痫药的可能性，对Kif4变异小鼠腹腔内注射NAD+，使用PTZ诱发癫痫，结果与野生型小鼠相同程度地难以发生癫痫。

发病机制不明的癫痫，作为根治疗法法开发的基础期待

突变型KIF4的分子细胞生物学和神经细胞学特征与此前报道的癫痫小鼠表型非常一致，通过对该小鼠的分析，提出TrkB和KCC2的功能异常参与癫痫发病​。据说癫痫在1000人中有8人发病，但由于发病机制的全貌尚未阐明，因此还没有充分开发出根本的治疗方法。

研究小组表示：“这一次，明确了KIF4通过PARP1的活性调整TrkB-KCC2信号传导，维持神经细胞的形态形成和细胞内的Cl-动力学，并且由于KIF4的变异，其功能受到损害会导致癫痫的发病的分子机制。该研究成果将成为新的癫痫治疗法研发的基础。”

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