JMT日本医疗——通过补充CAR信号改变基因，可以提高iCAR-T细胞对固体癌的治疗效果②

点击量：160   日期：2022-12-29 10:18    编辑：JMT日本医疗

酶DGK缺失iCAR-T细胞改善固形癌模型小鼠肿瘤局部增殖和存活

其次，详细分析了iCAR-T细胞（iCAR-TCTL）的功能，结果表明，与通常的CAR-T细胞相比，位于CAR下游信号传导路径的分子磷酸化不足，活性变弱。因此，为了提高iCAR-T细胞的效应器功能，研究了增强T细胞受体信号（第一信号）的方法。

首先，研究小组将二酰基甘油磷酸化酶的DGKα和DGKζ着眼于。到目前为止，在老鼠实验中，DGKα和DGKζ据报道，抑制T细胞的效应器功能提高。这次的研究是DGKα和DGKζ制作缺损的iCAR-T细胞（DGK-dKO-iCAR-TCTL），通过固体癌小鼠模型评价增强T细胞受体信号的效果。

当将缺失DGK的iCAR-T细胞（DGK-dKO-iCAR-TCTL）给予固形癌模型小鼠时，与未缺失DGK的来自iPS细胞的CAR-T细胞（iCAR-TCTL）相比，在肿瘤局部检测到更多的细胞障碍性T细胞并长期存在。该结果表明，基因修饰改善了iCAR-T细胞在肿瘤局部的增殖和存活。

膜结合型IL-15/IL-15Rα通过基因的导入，肿瘤的增殖性和持续性提高​

除了T细胞受体信号、共刺激信号之外，细胞因子刺激的信号（第三信号）对于T细胞的活化也很重要。到目前为止，研究小组已经对膜结合型IL-15/IL-15Rα（mbIL15）报道了通过基因的导入，iCAR-T细胞的体内残存得到改善，血液癌治疗效果得到改善。因此，本次研究除了DGK-KO外，还将mbIL15导入iCAR-T细胞，评价了效果。导入mbIL15的iCAR-T细胞（iCAR-TCTL-mbIL15tg）与未导入mbIL15的细胞（iCAR-TCTL）相比，在肿瘤中的增殖性和持续性得到了提高。

DGK缺损+膜结合型IL15基因导入，抑制免疫疗法困难的肝细胞癌小鼠的肿瘤形成

其次，使用卵巢癌模型小鼠，调查了DGK的缺损和膜结合型IL15基因的导入相结合的效果。结果显示，与任一操作的iCAR-T细胞相比，两操作的iCAR-T细胞长期在肿瘤中发挥作用，改善了肿瘤模型小鼠的存活。

最后，作为对癌免疫疗法困难的固体癌的模型的效果的验证，对在皮下播种了癌细胞的肝细胞癌模型小鼠，通过静脉注射给予进行了DGK缺损和膜结合型IL-15的基因导入的iCAR-T细胞。结果，能够显著抑制肿瘤形成，改善固体癌模型小鼠的生存率。

本次研究表明，通过选择适当的CAR基因结构和优化分化诱导方法，并结合促进细胞活化的基因操作，可以制备高功能的iPS细胞来源的CAR-T细胞。“本研究结果表明，iPS细胞来源的CAR-T细胞对固体癌也有治疗效果。”研究小组如是说。

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