JMT日本医疗——通过补充CAR信号改变基因，可以提高iCAR-T细胞对固体癌的治疗效果①

点击量：187   日期：2022-12-29 10:07    编辑：JMT日本医疗

京都大学iPS细胞研究所（CiRA）12月13日宣布，研发出了用iPS细胞制作在小鼠的固体癌模型中也能发挥抗肿瘤效果的CAR-T细胞的方法。该研究由CiRA增殖分化机构研究部门的上田树研究员（现：芝加哥大学博士后研究员）和金子新教授等研究小组进行。研究成果在线刊登在《自然Biomedical Engineering》上。

已知T细胞和NK细胞等细胞伤害性免疫细胞在癌症免疫疗法中成为搭载CAR等基因的自体移植用细胞的供给源。自2013年首次报道了从iPS细胞分化抗原特异性T细胞的方法​以来，面向使用iPS细胞技术的癌免疫疗法的应用的研究正在进行。近年来，随着分化诱导法的改良，在血液癌的动物模型中，除了报告了具有与健康人的初代培养T细胞匹敌的治疗效果的iPS细胞由来CAR-T细胞（iCAR-T细胞）之外，还报告了通过基因操作使iPS细胞的免疫原性减弱而“通用”化的iCAR-T细胞的有用性等iCAR-T细胞对同种（异体）移植细胞治疗的贡献也值得期待。

另一方面，在通常的CAR-T细胞治疗中，固体癌与血液癌相比，也是治疗难易度高的癌症。需要满足免疫细胞到达肿瘤组织、原位增殖、效应器功能的发挥及其持续等条件，期待治疗效果仍需改善。此次，研究小组着眼于补充CAR信号的T细胞活性化信号，通过进行基因改变，致力于改善肿瘤局部的iCAR-T细胞的行为，提高iCAR-T细胞对固体癌的治疗效果。

先导入共刺激分子，CAR基因导入对iPS细胞向T细胞的分化影响不大

已经发现，一些CAR基因的结构引起CAR-T细胞的功能降低，从而产生意外的持续CAR信号转导。研究小组首先研究了CAR基因的构成对iPS细胞向T细胞分化的影响。将4种不同结构的CAR基因（19z、1928z、19bbz、1928bbz）分别导入到iPS细胞中，所述4种CAR基因（19z、1928z、19bbz、1928bbz）在T细胞受体信号（第一信号）传递期间起到共刺激（第二信号）分子的作用。然后，进行向T细胞的分化诱导，结果发现含有4-1BB的CAR（19bbz）和同时含有CD28和4-1BB的CAR（1928bbz）对向iPS细胞导入CAR基因的分化诱导没有显著影响。

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