JMT日本医疗——日本阐明老化T细胞引起老化、炎症的机制，有望研发出新治疗老化性疾病的方法③

点击量：150   日期：2023-02-16 10:26    编辑：JMT日本医疗

已知RIPK1与脂肪酶-8和RIPK3相互作用，因此调查了两者在RIPK1缺失CD4阳性T细胞中的作用。用脂肪酶-8抑制剂（Z-IETD）处理RIPK1缺失的CD4阳性T细胞后，mTORC1的活性化增强和老化相关基因的表达部分降低。另外，正常的老化CD4阳性T细胞用淀粉酶-8抑制剂处理，也得到了同样的结果。

其次，使用RIPK1和RIPK3双重缺损CD4阳性T细胞，调查了RIPK3的作用。RIPK1/3双缺失CD4阳性T细胞中，mTORC1活化和衰老相关基因表达增强部分减弱，而RIPK1/3双缺失CD4阳性T细胞进一步用脂肪酶-8抑制剂处理后，mTORC1的活化和衰老相关基因表达增强均完全抑制（图2）。由此表明，脂肪酶-8和RIPK3诱导T细胞衰老，RIPK1抑制其诱导。

图2 RIPK3、脂肪酶-8诱导T细胞老化图

（a）老化相关基因群的mRNA在RIPK1-tKO、RIPK1/3双缺失、RIPK1/3双缺失经Z-IETD（脂肪酶-8抑制剂）处理的CD4阳性T细胞中的表达量。

（b）分析与（A）相同的CD4阳性T细胞中信号分子S6K1、4E-BP1、Akt、ERK的磷酸化（p-S6K1、p-4E-BP1、p-Akt、p-ERK）和脂肪酶-3/7的表达量。越浓的部分，显示该分子表达越多。在RIPK1缺失的CD4阳性T细胞中，mTORC1（S6K1、4E-BP1）、Akt、ERK、淀粉酶-3/7出现过度活化，而在Z-IETD处理的RIPK1/3双重缺失的CD4阳性T细胞中，这些分子的活化消失。

已知衰老细胞能强化和传播衰老，因此接下来研究了RIPK1-tKO小鼠组织环境对T细胞衰老的影响。将野生型CD4阳性T细胞移入RIPK1-tKO小鼠后，衰老相关基因的表达和细胞因子产生增加，相反，将RIPK1缺失CD4阳性T细胞移入正常小鼠后，衰老相关基因的表达和细胞因子产生降低。由此可以看出，来自组织环境的信号在诱导和控制T细胞的老化中起着重要的作用，阐明组织环境信号的实际状态非常重要（图3）。

图3 RIPK1对T细胞衰老和老化性疾病发病的控制机制图

RIPK1通过抑制RIPK3和淀粉酶-8的活化，抑制mTORC1的过度活化。mTORC1的过度活化可以诱导衰老相关基因的表达，促进T细胞的衰老，产生各种细胞因子、趋化因子和衰老相关物质。其结果是，随着组织的老化，会发生老化性疾病。组织的老化环境信号增强mTORC1的活化，恶化T细胞的老化和老化性疾病的发病，而正常的组织环境信号抑制mTORC1的活化，抑制T细胞的老化。

今后展望

本次研究成果表明，T细胞中表达的RIPK1通过抑制RIPK3和淀粉酶-8的功能，负调控T细胞的衰老。并且，T细胞老化后，会引起各种各样的全身性的老化性疾病​，促进老化（图3）。因此，通过RIPK3及脂肪酶-8的功能控制，可以期待研发延长健康寿命的划时代的治疗药物。另外，明确RIPK3和淀粉酶-8活性化的上游分子是今后的重要课题。

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