JMT日本医疗——日本阐明老化T细胞引起老化、炎症的机制，有望研发出新治疗老化性疾病的方法②

点击量：60   日期：2023-02-16 10:36    编辑：JMT日本医疗

研究方法及成果

国际共同研究小组首先制作了T细胞特异性地使RIPK1缺损了的（RIPK1-tKO）小鼠。RIPK1-tKO小鼠在出生后4个月左右看起来是正常的健康状态，但从出生后5个月左右开始体重减少、眼睛混浊、神经变性疾病、肺和唾液腺的炎症发病，早期死亡（图1）。

图1 T细胞特异性RIPK1缺损（RIPK1-tKO）小鼠的增龄性疾病的发病图

（a）RIPK1-tKO小鼠的外观（左）和体重（右）。RIPK1-tKO小鼠体重增加受到抑制。

（b）RIPK1-tKO小鼠诱导的角膜混浊（左）和评分（右）。

（c）反向抬起RIPK1-tKO鼠标时后肢的动作情况（左）和后肢反射得分（右）。正常小鼠反射性扩张后肢，但RIPK1-tKO小鼠不能扩张。

（d）RIPK1-tKO小鼠存活率。

另外，RIPK1-tKO小鼠与RIPK1缺损患者一样，由于T细胞的细胞死亡增加，出现了淋巴细胞减少症​。有趣的是，在RIPK1-tKO小鼠中，CD4阳性[1]T细胞内的效应器/记忆表型T细胞的比例随着年龄的增长而急剧增加，而CD4阳性的纯T细胞的比例则减少。这表明RIPK1缺失CD4阳性T细胞可能与衰老T细胞性质类似。

因此，研究人员调查了RIPK1-tKO小鼠RIPK1缺失CD4阳性T细胞的基因表达，结果表明与衰老相关的基因表达明显增加。事实上，RIPK1-tKO小鼠除上述疾病外，还会早期发病萨科佩尼亚（加龄性肌肉减弱现象）、低血糖、贫血、心肥大等增龄性疾病。

细胞老化后会变成与细胞老化相关的分泌性状，RIPK1缺损CD4阳性T细胞也会变成与细胞老化相关的分泌性状，大量产生各种各样的细胞因子和趋化因子。同时，这个鼠标，从还没发病加龄性疾病的出生后2个月开始，血中的各种各样的细胞因子的产生增大的事变得清楚了。据此，RIPK1缺损CD4阳性T细胞从小鼠年轻时开始诱发慢性炎症（炎症性老化），由于其积蓄，老化提前，提示早期发病增龄性疾病。

为了阐明RIPK1缺失CD4阳性T细胞老化的分子机制，研究人员通过对RIPK1缺失CD4阳性T细胞中表达增加的基因进行通路分析，尝试鉴定RIPK1控制的信号转导通路。结果显示，RIPK1缺失CD4阳性T细胞中与细胞周期相关的基因表达明显增加。在T细胞中，细胞周期相关基因的表达由mTOR复合体1（mTORC1）控制，因此调查了mTORC1的活性化。结果表明，RIPK1缺失CD4阳性T细胞中mTORC1的活化增强，RIPK1缺失CD4阳性T细胞用mTORC1抑制剂处理后，mTORC1的活化减弱，衰老相关基因的表达也降低。

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