JMT日本医疗——日本研究发现止痛药塞来昔布通过线粒体的抗癌作用机制

点击量：200   日期：2023-02-17 10:46    编辑：JMT日本医疗

塞来可昔布导致癌细胞死亡，分子机制尚未查明

日本东京工科大学于2023年2月1日宣布，发现了通过止痛药“塞来昔布”的线粒体的新抗癌作用机制。该研究由该大学研究生院生物信息媒体研究科的丸山龙人助教、杉山友康教授等研究小组进行。研究成果刊登在《Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology》在线版上。

塞来昔布是选择性地抑制环氧化酶（COX-2）的非甾体抗炎药（NSAIDs），与洛克索洛芬和乙酰氨基酚一起作为代表性的止痛市售药而广为人知。另一方面，也关注到硒代氧还具有抗癌作用，但其分子机制尚未充分阐明。塞来昔布使小泡体内的钙离子枯竭，对小泡体施加过度的应激，从而诱导细胞死亡以保持生物体的恒常性。

研究小组此次，致力于在这个细胞死中担负重要的作用的细胞小器官的通过线粒体的诱导机构的阐明。

人大肠癌细胞株、塞来昔布浓度依赖性线粒体膜电位消失

在研究中，使用“线粒体膜电位”作为把握线粒体状态的指标。在多个浓度条件下对人大肠癌细胞株HCT116处理了硒化氧，结果线粒体膜电位根据硒化氧的处理浓度而消失。该消失是由于线粒体生物合成发生异常而引起的。

作为膜电位消失的一个原因，与线粒体生物合成基因的表达降低有关

接着，验证了塞来昔布对与线粒体生物合成相关的基因表达量的影响，结果通过塞来昔布的处理，这些基因的表达量降低。从这些结果可以看出，线粒体生物合成基因的表达降低是导致线粒体膜电位消失的一个原因。

硒化氧减少TMEM117表达，降低线粒体生物合成基因的表达

迄今为止，该研究室已获得通过线粒体膜电位消失诱导细胞死亡的shRNA序列，并鉴定“TMEM117”作为其靶基因。因此，调查了对该表达量的影响的结果，通过处理塞来昔布，TMEM117的表达量减少。另外，与线粒体生物合成相关的基因的表达量即使在抑制TMEM117基因的表达的情况下也降低。

上述结果表明，通过降低TMEM117的表达抑制对线粒体生物合成重要的基因的表达，导致了硒化氧体引起的线粒体膜电位的消失。

期待研发利用塞来昔布的新癌症治疗战略

本次研究表明，对于未表达COX-2的癌细胞株，塞来昔布可引起癌细胞死亡初期出现的线粒体膜电位消失。这是与作为COX-2选择性抑制剂使用的一般浓度相比，在高浓度作用时发现的现象。已知高浓度硒虫有抗癌作用，但该研究成果可以说发现了不以COX-2为靶点的新作用途径。

研究小组称，“由于线粒体在癌细胞中的不稳定化对治疗癌症很有效，因此有望应用于利用头孢克肟进行新的癌症治疗的战略研发等。”

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