JMT日本医疗——随着年龄增长和MD的肌肉萎缩的原因是线粒体Ca2+浓度上升②

点击量：62   日期：2023-03-28 10:44    编辑：JMT日本医疗

随着年龄的增长，Ca2+确认了蓄积、由微积分引起的蓄积部位的分解

因此，作为此次的搭配，研究组使用模型生物线虫，使肌细胞线粒体表达荧光强度根据Ca2+浓度而变化的Ca2+传感器蛋白，进行了肌细胞中的线粒体Ca2+和细胞质Ca2+的同时实况观察。另外，通过成像分析了随着年龄增长的Ca2+浓度变化。结果表明，线虫肌细胞中线粒体Ca2+与细胞质Ca2+非常好地联动变化，而且随着年龄的增长线粒体Ca2+浓度上升。此外，发现Ca2+蓄积部位被线粒体的选择性分解机制即微积分分解，认为该微积分的分解是伴随年龄增长线粒体的碎片化和退缩的原因。

Ca联合体变异体，未发现因年龄增加而引起的Ca2+浓度上升，运动性降低也减轻

因此，使用承担Ca2+流入线粒体的钙单倍体mcu-1的变异体进行了分析，结果未发现随着年龄的增长线粒体Ca2+浓度上升，线粒体的碎片化和退缩被抑制。另外，mcu-1突变体线虫的中间寿命延长，随着年龄的增长，运动性降低和线粒体功能降低减轻。在已知为线粒体钙联合体抑制剂的Ru360处理中也同样发现该效果，通过抑制线粒体Ca2+蓄积，可以减轻随着年龄增长的肌肉功能的降低。

DMD病态模型线虫也通过Ca联合体抑制改善运动性，成为治疗药开发的新目标​

此外，研究人员使用杜松子型肌二奖杯（Duchenne musculardystrophy：DMD）的病态模型线虫进行了分析，该线虫被报道为肌细胞Ca2+调控机制异常引起病态。结果，在DMD模型线虫中，从年轻阶段开始线粒体Ca2+异常蓄积，线粒体碎片化，消失。在DMD模型线虫中，线粒体钙联合体的抑制也减轻了线粒体的碎片化和消失，运动性得到改善。另外，当抑制Ca2+在线粒体中的蓄积时，细胞质Ca2+的上升也被抑制，认为线粒体的功能改善引起了肌细胞的Ca2+控制机制的正常化。

结论表明，通过抑制Ca2+流入线粒体，在年龄增长线虫和DMD模型线虫中，抑制肌细胞线粒体的碎片化和退缩，减轻肌功能下降。近年来，作为DMD的新治疗药，已开发出将细胞质Ca2+返回到肌小胞体的SERCA的活化剂，据报道抑制细胞质Ca2+的蓄积对DMD的病态改善有效。在本次研究成果中，DMD模型线虫的线粒体Ca2+异常蓄积的抑制也抑制了细胞质Ca2+的上升，作为DMD治疗药开发的新目标提示线粒体Ca2+蓄积抑制。另外，线粒体Ca2+蓄积的抑制，即使是通常的加龄个体也减轻了肌肉功能降低，因此认为在人中也可以成为导致健康寿命延长的骨骼肌减少的预防药的开发目标。

结合以往的见解进行分析，期待能找到相应的改善效果

迄今为止，已经发表了作为线粒体病治疗药候选化合物的MA-5对DMD模型线虫的症状缓和起作用。研究小组表示：“今后，通过对本研究中发现的线粒体Ca2+蓄积与MA-5的治疗效果的关联性进行分析，期待能够找到对线粒体障碍引起的障碍和疾病带来相加、协同改善效果的方法。”

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