JMT日本医疗——恶性脑肿瘤的核酸医药“TUG1-DDS”将于2024年开始实施医生主导试验①

点击量：3657   日期：2023-08-30 13:43    编辑：JMT日本医疗

长链非翻译RNA癌变及相关报告的作用机制是什么？

名古屋大学8月23日宣布，关于长链非翻译RNA TUG1，阐明了保护癌细胞DNA不受损伤并帮助增殖的分子机制。

该研究由该大学研究生院医学系研究科·肿瘤生物学领域的近藤丰教授、铃木美穗助教（第一作者）、饭岛健太助教（研究当时、现：滨松医科大学）等，该大学研究生院医学系研究科·分子肿瘤学领域的铃木洋教授等的研究小组进行。研究成果在线发表在《Nature Communications》上。

癌细胞特征性的高复制压力，提高了DNA损伤及其修复过程中的遗传错误的可能性，促进了癌变和癌症的加速。但是癌细胞在高强度的复制压力下，完成复制并进行细胞增殖的机制还没有完全查明。与蛋白质的生成无关的长链非翻译RNA近年来被报告与癌症的发生、恶性和耐药性有关，但其大部分功能仍是未知的。

因此，此次研究的目的在于识别具有消除癌细胞复制压力、帮助癌细胞增殖功能的长链非翻译RNA，并明确其作用机制。

长链非翻译RNA TUG1，具有消除R-loop的功能，导致复制压力

在癌细胞的培养基中加入引起复制压力的药物（羟氨基甲酸和喜树碱），发现长链非翻译RNA TUG1的表达在2小时内显著上升。研究还发现，TUG1的上升发生在ATR/Chk1路径下游，癌细胞响应复制压力而被激活。

研究了响应复制压力而新发现的TUG1移动到细胞核内的哪里，发现TUG1位于名为R-loop的DNA结构附近。R-loop是转录中的RNA与DNA双螺旋的单链结合，另一条单链DNA呈环形凸出的结构，由RNA的转录机制与DNA复制发生冲突而形成。由于R-loop内的单链DNA极易断裂，导致DNA损伤，因此可以预见TUG1将以某种方式消除R-loop。因此，如果敲断TUG1， R-loop就会累积，DNA会受到严重损伤。

为了弄清楚TUG1是如何消除R-loop的，我们鉴定了与TUG1结合并起作用的蛋白质。在R-loop中定位的TUG1发现，与R-loop和停止的复制叉结合的RPA和降解R-loop结构的一种DHX9 RNA边缘壳直接结合，从而消除R-loop。

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