JMT日本医疗——明确了特发性肺纤维化发病初期的机制②

点击量：5541   日期：2023-09-20 10:52    编辑：JMT日本医疗

制作能够实时成像对肌成纤维细胞的诱导的肺泡有机质

 

因此，为了在细胞水平、分子水平上更详细地评价肺纤维化，决定在流式细胞仪中仅取出小鼠II型肺泡上皮细胞，通过三维培养其，制作肺泡有机质，调查其与肺成纤维细胞的相互作用。

 

为了再现肺纤维化，在肺泡有机物培养的培养基中添加布霉素，给予DNA损伤，然后在同一培养皿中培养小鼠肺成纤维细胞。在该小鼠肺成纤维细胞中，预先组装了分化为肌成纤维细胞时发出红色荧光的报告基因。通过该实验系统，成功地对上皮受到损伤的有机物周围的肺成纤维细胞被肌成纤维细胞诱导的情况进行了实时成像。

 

TGFβ积极反馈的炎症不依赖的纤维化诱导机制

 

其次，为了明确受到DNA损伤的II型肺泡上皮细胞获得纤维化诱导能力的过程，对在肺泡风琴上表达的基因进行了网罗性分析。结果发现，在因服用布霉素而受到DNA损伤的有机质中，作为细胞老化的代表性信号的p53信号提高。因此，用提高p53信号的药剂处理肺泡有机质时，观察到即使不给予布霉素，周围的肺成纤维细胞也能被诱导成肌成纤维细胞。这表明接受p53信号分泌的因子与纤维化的诱导有关。

 

对p53信号与肺泡有机质的关系进行了更详细的调查，结果发现，当II型肺泡上皮细胞中p53信号升高时，相当于被称为“AT2-AT1迁移样状态”的细胞分化的中间状态，变化为与暂时表达细胞老化特征性基因的细胞非常相似的细胞状态。进入该细胞状态后，通过统称为SASP（Senescence-Asociated Secretory Phenotype：细胞老化相关分泌现象）的现象，向老化细胞分泌特征性的蛋白质。因此，从SASP的蛋白质组中探索了诱导肌成纤维细胞的因子，结果发现TGFβ中所述修改相应参数的值。Ⅱ型肺泡上皮细胞向周围分泌的TGFβ作为自动机作用于II型肺泡上皮细胞自身，TGFβ的表达和活化扩增，发生所谓的正反馈现象。另外，为了使II型肺泡上皮细胞变为“AT2-AT1迁移样状态”，TGFβⅡ型肺泡上皮细胞中TGFβ的积极反馈才是不依赖炎症的肺纤维化的中心机制。

 

即使是人的肺细胞，TGFβ正反馈的存在确认

 

最后，为了验证这些现象是否在人的肺部也能看到，从接受了切除手术的人肺组织取出II型肺泡上皮细胞，使用有机物进行了同样的实验。结果，即使在使用人肺细胞的情况下，TGFβ的积极反馈，确认了不依赖炎症的肌成纤维细胞的诱导。

 

上皮在IPF病态形成中的重要性，为探索新的治疗药物做出贡献的成果

 

到2023年为止，IPF认可的治疗药剂只有2种，其效果也遗憾地停留在抑制疾病进展上。虽然这些药物以肺成纤维细胞和肌成纤维细胞为主要治疗靶点，但研究组在肺纤维化有机质模型中重新验证，仍然不能抑制肌成纤维细胞的诱导。

 

“从这次的研究来看，II型肺泡上皮细胞中的TGFβ正反馈的成立表明是肺纤维化的中心机制。这表明了上皮在IPF病态形成中的重要性和对此进行治疗的可能性，有望为IPF探索新的治疗药物做出贡献。”研究小组说。

 

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