JMT日本医疗——确立了遗传性间质性肺炎的治疗药物候补化合物Cryptotanshinone①

点击量：3981   日期：2023-09-20 10:53    编辑：JMT日本医疗

日本京都大学iPS细胞研究所（CiRA）于2023年9月13日宣布，使用疾病特异性iPS细胞，发现了遗传性间质性肺炎治疗药的候选物质。该研究由同大研究生院医学研究科形态形成机构学的萩原正敏教授、细川元靖助教（现爱媛大学研究生院医学系研究科）、呼吸器官疾病创药讲座的三河隆太特别助教、呼吸器官内科学的平井丰博教授、iPS细胞研究所临床应用研究部门的后藤慎平教授等、东京医科大学的阿部信二教授、这是东京医科牙科大学濑户口靖弘特任教授的研究小组。研究成果被在线刊登在《iScience》上。

间质性肺炎是从运动时的气喘和咳嗽等症状开始的进行性疾病。已知在间质性肺炎的发病中，由于承担呼吸功能的肺泡上皮细胞受到反复伤害，承担伤口修复的成纤维细胞异常活性化，肺泡壁变硬，肺收缩。间质性肺炎有靶向成纤维细胞抑制疾病进展的药物，但还没有靶向肺泡上皮细胞的药物。

使用SFTPC变体导入细胞和患者IPS细胞来源的肺泡细胞，进行化合物筛选

因此，研究小组在鉴定了原因基因的间质性肺炎中进行了创药，以其见解为基础，以阐明新的病态以及取得可临床应用的药物为目标。已知编码肺部趋化蛋白的SFTPC基因的突变引起间质性肺炎。据报道，具有病态变体的SFTPC蛋白异常折叠，产生ER应激和蛋白聚集体，损害肺泡上皮细胞。因此，以该表型为指标，使用功能已知的化合物文库实施治疗药筛选。使用患者来源的IPS细胞制作的肺泡上皮细胞和肺泡有机质，确立了药效评价体系。

首先，实施以由被称为病态变型的SFTPC蛋白引起的ER应激和异常蛋白的积蓄为指标的高通量筛选。其次，用从得到患者的协助建立的iPS细胞分化诱导了的肺泡上皮细胞评价缩小到少数的化合物。并且，使用与肺的成纤维细胞一起培养制作的肺泡有机质，通过先前研究报告的纤维化模型的方法评价了药效。

在1次筛选中筛选为65化合物，2次进行变体变更等进一步筛选

在第一次筛选中，人工合成能够定量评价ER应激的报告基因作为质粒，将基因导入HEK293细胞中，与强制表达已知引起大ER应激的SFTPC变体Leu188Gln（L188Q）的质粒一起。我们探索了一种能够减少由SFTPC变体引起的ER应力的化合物。同时评价化合物本身的毒性，从2480化合物到65化合物缩小候补范围。

在第二次筛选中，将在第一次筛选中使用的变体改变为Tyr104His（Y104H）变体，并从两个角度限定化合物。第一点是，与L188Q不同的SFTPC变体是否也能减少ER应激，第二点是能否改善具有Y104H变体的SFTPC形成的蛋白质聚集体。蛋白质聚集体的评价是为了能够高速筛选多个化合物，使用GFP和SFTPC的融合基因，将蛋白质聚集体可视化，用能够高速且准确地从图像信息中进行定量的装置（Opera Phenix）进行评价，进一步缩小了化合物的范围。

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